Le terapie biologiche

Annalisa Cretella, N. 10 ottobre 2004

Inizialmente abbiamo trattato gli anticorpi monoclonali, poi nel numero di «Prevenzione Tumori» del mese scorso, abbiamo affrontato il discorso complesso della terapia biologica, che proprio per la lunghezza e la corposità dell’argomento suddividemmo in due puntate.
Oggi dunque lo completiamo, insieme al professor Giampietro Gasparini, direttore del Reparto di Oncologia dell’Ospedale San Filippo Neri di Roma, che ci aiuterà a conoscere gli inibitori dei fattori di crescita tumorale, e al dottor Mario Colombo, direttore dell’Unità Operativa di Immunoterapia e Terapia Genica dell’Istituto dei Tumori di Milano, che ci parlerà della terapia genica.
Con il termine terapia biologica si intende qualsiasi trattamento oncologico diretto verso una caratteristica ben definita del tumore, che lo differenzia dal tessuto sano di origine. Sono terapie mirate alle alterazioni tipiche tumorali. Possiamo distinguere diverse categorie all’interno di questo tipo di terapie. Le principali sono: gli immunoterapici e i vaccini; la terapia anti-angiogenica (di queste due categorie abbiamo parlato nei numeri precedenti); gli inibitori di fattori di crescita tumorale e la terapia genica (di cui ci occupiamo oggi).
Inibitori dei fattori di crescita
Lo sviluppo degli inibitori dei fattori di crescita tumorale deriva dal fatto che attualmente conosciamo molti dei fattori coinvolti nella progressione tumorale. Sono stati identificati negli ultimi dieci anni dei bersagli terapeutici per i nuovi approcci di trattamento basati su farmaci che possono essere o piccole molecole di sintesi o anticorpi monoclonali, che sono in grado di neutralizzare lo specifico fattore di crescita che è coinvolto nello sviluppo del tumore. L’obiettivo di questi farmaci, utilizzati da soli o associati alle terapie convenzionali, è di cercare di cronicizzare il decorso della malattia avanzata. Ma possono anche essere dati a scopo preventivo nei pazienti ad alto rischio dopo un intervento chirurgico. Hanno, dunque, dei vantaggi considerevoli: sono farmaci molto selettivi e permettono una terapia personalizzata. Per meglio dire: si cerca nel tumore se è presente oppure no quel fattore di crescita in modo tale da poter fare una terapia mirata sul singolo paziente. Un altro importante vantaggio di alcuni di questi farmaci è la capacità di potenziare l’effetto delle terapie convenzionali.
E inoltre, poiché sono privi di importanti tossicità possono essere somministrati per lungo tempo.
Ci sono diversi inibitori dei fattori di crescita, noi abbiamo scelto di trattare solo quelli per i quali sono già disponibili dei risultati clinici.
Glivec
Proprio in questi mesi stanno partendo studi sia con gli inibitori dello EGFR, sia con quelli dell’angiogenesi, sia con il Glivec, nei pazienti con tumori che esprimono il fattore di crescita specifico. Il farmaco viene dato per sei mesi, o un anno, con l’obiettivo di colpire eventuali cellule sfuggite all’intervento chirurgico. In queste circostanze, si presume che il vantaggio per i pazienti sia molto più importante rispetto alla somministrazione dei farmaci nella malattia avanzata.
Per quale tipo di tumore è adatto?
È un farmaco sviluppato con metodiche di ingegneria genetica perché va a colpire in modo molto selettivo i fattori di crescita della leucemia mieloide cronica e di un gruppo di tumori solidi gastrointestinali che si chiamano GIST. Questo tipo di malattie, dal punto di vista biologico, sono molto omogenee. Nei due esempi, della leucemia mieloide cronica e del GIST, abbiamo tumori sostenuti da un’unica alterazione molecolare. La leucemia mieloide cronica che esprime il
“cromosoma Philadelphia” ha un’alterazione molecolare tipica della traslocazione cromosomica che può essere bloccata con il Glivec. I GIST invece, esprimono un fattore di crescita che si chiama C-kit, responsabile unico dello sviluppo e della progressione del tumore, che a sua volta può essere bloccato dallo stesso farmaco, il Glivec.
Come si somministra?
In modo molto semplice in quanto è un farmaco che si dà per via orale e si può assumere per periodi molto lunghi, da sei mesi a un anno e anche più.
Qual è il meccanismo di azione?
Il suo meccanismo è quello di andare a interferire con l’attivazione dei recettori di questi due fattori di crescita. In pratica blocca il segnale, mediato dal recettore, che stimola
la crescita tumorale. Bloccando il recettore si neutralizza lo stimolo alla crescita di queste cellule tumorali.
Si può usare in associazione con altri farmaci?
Il Glivec, così come altri inibitori dei fattori di crescita, è un farmaco molto attivo e viene dato da solo, non in combinazione con altre forme di trattamento.
Qual è la risposta?
Poiché questi tumori sono molto omogenei e, nel 90% dei casi, esprimono queste due alterazioni molecolari, la risposta clinica è molto elevata in queste patologie. Si può senza dubbio affermare che il Glivec ha rivoluzionato in modo concreto l’approccio terapeutico sia alla leucemia mieloide cronica sia al trattamento del GIST, entrambe malattie poco responsive alla chemioterapia.
I risultati
Il Glivec è un farmaco estremamente attivo.
Effetti collaterali
Gli effetti sono abbastanza limitati e consistono in disturbi di tipo muscolare, febbricola ed edemi. Tuttavia, questi effetti compaiono dopo parecchi mesi di trattamento e sono gestibili con le terapie farmacologiche adeguate.

La seconda categoria dei fattori di crescita che coinvolge molti più tipi di tumori solidi dell’adulto sono i farmaci anti-EGF, che vanno a bloccare il fattore di crescita epidermico EGF (Epidermal Growth Factor). Oggi abbiamo sia anticorpi monoclonali sia farmaci di sintesi che agiscono sul recettore di questo fattore di crescita. Questo recettore è espresso in modo variabile nella maggior parte dei tumori solidi, come nei tumori della mammella, del polmone, in quelli intestinali, solo per citarne alcuni. I principali farmaci anti-EGFR sono: il Cetuximab, l’Iressa (Gefinitib) e il Tarceva.
Cetuximab
Per quale tipo di tumore è adatto?
L’applicazione di questo farmaco avviene nei pazienti con tumore del colon o del retto metastatico che non hanno risposto ai vari tipi di chemioterapia. Di solito questo farmaco viene applicato come seconda o terza linea terapeutica.
Qual è il meccanismo di azione?
Questi farmaci possono agire in modo diverso. Gli anticorpi monoclonali agiscono sulla parte esterna del recettore, quella che è al di fuori della membrana delle cellule, mentre le molecole che vanno a bloccare la tirosinochinasi agiscono all’interno della cellula. Il blocco del recettore neutralizza il segnale che dà poi il via alla proliferazione delle cellule e alla progressione del tumore.
Questi farmaci sono stati testati in vari tipi di tumore e i risultati, al momento più concreti, li abbiamo nei tumori metastatici del colon retto. L’anticorpo monoclonale Cetuximab, associato a un chemioterapico che si chiama Irinoteano, riesce a ottenere delle regressioni tumorali in circa il 25-30% dei pazienti che sono resistenti a tutti i tipi di chemioterapia.
I risultati.
Almeno il 25% dei pazienti ottiene una regressione del tumore; un altro 25% ottiene una stabilizzazione della malattia. La cosa interessante è che di solito i pazienti che rispondono a questo farmaco, rispondono per un periodo di tempo importante, con un miglioramento della qualità di vita e ovviamente con un prolungamento della sopravvivenza.
Effetti collaterali.
Il Cetuximab ha una tossicità molto specifica che è di tipo cutaneo. Provoca, cioè, delle manifestazioni di tipo eritematoso, acneiforme, simili a quelle che si manifestano durante l’adolescenza. Non ha altri effetti collaterali, quindi è un farmaco di solito molto ben gestibile, perché a differenza dei chemioterapici non fa cadere i capelli, non provoca nausea o vomito, non causa un abbassamento dei globuli bianchi.
Come si somministra?
Viene dato per via endovenosa con infusione di circa un’ora. I risultati migliori si hanno quando questo farmaco viene associato all’Irinotecano, che è un chemioterapico specifico per i tumori del colon retto. Le terapie vanno continuate finché il farmaco è attivo. Fin quando la malattia è sensibile la terapia deve proseguire. Non c’è un limite di tempo prestabilito. La cosa importante è che non hanno una tossicità cumulativa, in quanto sono farmaci molto ben gestibili a differenza della chemioterapia, che non può essere fatta oltre un certo dosaggio. L’altro grande vantaggio di questi farmaci biologici è che se serve possono essere usati per lunghissimi periodi di tempo. Al San Filippo Neri, per esempio, un paziente è in terapia con il Cetuximab da un anno e mezzo. La somministrazione avviene settimanalmente.
Iressa
L’Iressa e il Tarceva, sono farmaci ottenuti per ingegneria molecolare che vanno invece a colpire il recettore nella parte interna della cellula. Questi farmaci hanno un vantaggio rispetto al precedente in quanto possono essere somministrati oralmente, rendendo la terapia più semplice per il paziente. Sono inoltre oltremodo vantaggiosi poiché potenzialmente possono essere somministrati per lunghi periodi di tempo.
Cosa accade in associazione con gli altri farmaci?
Ci sono alcuni studi che dimostrano, che entrambi i farmaci somministrati in contemporanea con un trattamento radiante, in alcune situazioni, ne incrementano l’efficacia. Questo avviene in particolare nei tumori della testa e del collo, dove si sono ottenuti risultati davvero impressionanti. Uno studio condotto in USA, per il momento su pochi pazienti, dimostrerebbe che addirittura l’80% dei pazienti trattati con radioterapia e Tarceva ha ottenuto una regressione del tumore. E il tutto senza un incremento della tossicità.
Per quale tipo di tumore è adatto?
L’Iressa è un farmaco attivo nei tumori del polmone non più responsivi alla chemioterapia. In seguito a studi recenti questo tipo di farmaco sta per essere sviluppato anche nei tumori del colon retto e in altri tipi di patologie, tipo i tumori della testa-collo e i tumori cerebrali. I risultati clinici non sono ancora ben definiti.
I risultati.
Due importanti studi internazionali, i cui risultati sono stati pubblicati l’anno scorso, hanno dimostrato che circa il 15-20% dei pazienti trattati con Iressa hanno ottenuto una regressione del tumore, e il 40-50% hanno avuto una
stabilizzazione della malattia per almeno tre mesi.
Effetti collaterali.
Si possono verificare potenzialmente solo due effetti: una tossicità cutanea, proprio come avviene per il Cituximab, e diarrea.
Tarceva
Questo farmaco ha caratteristiche molto simili al precedente, in quanto si tratta sempre di una piccola molecola che va a interferire sulla parte interna del recettore EGFR.
Per quale tipo di tumore è adatto?
Il Tarceva ha dato ottimi risultati sia nei tumori del polmone (come l’Iressa) sia nei tumori della testa-collo. E anche nei tumori intestinali.
Nello sviluppo clinico il Cetuximab e l’Iressa sono molto “più avanti”: sono stati già testati e vengono somministrati già in parecchi centri in Italia, quindi possiamo parlare di risultati consolidati. Il Tarceva invece è un farmaco più recente. E sarà disponibile in Italia a partire dalla fine del mese di settembre e verrà somministrato anche presso il San Filippo Neri, dove già da circa un anno vengono utilizzati gli altri due farmaci di cui abbiamo parlato.
Effetti collaterali.
Gli effetti collaterali sono molto simili a quella dell’Iressa, e quindi tossicità cutanea e diarrea.

Terapia genica
Con la collaborazione del dottor Mario Colombo, direttore dell’Unità Operativa di Immunoterapia e Terapia Genica, INT Milano.

La terapia genica è un procedimento terapeutico che designa una serie di tecnologie biomedicali volte a introdurre in una cellula bersaglio un gene medicamento per correggere una disfunzione del suo genoma.
Le malattie genetiche sono causate, infatti, da un’alterazione del patrimonio genetico di un individuo (DNA) che si traduce in difetti fisici più o meno gravi. Nel caso delle malattie genetiche in cui un gene è difettoso o assente, la terapia genica consiste essenzialmente nel trasferire la versione funzionante del gene in modo da rimediare al difetto.
Un’altra ipotesi di terapia genica pensata per i tumori, mira ad aggiungere una nuova funzione a una cellula (per esempio: far esprimere dei geni che fanno codificare alla cellula tumorale delle citochine o delle molecole che stimolano la risposta immunitaria). In questo modo un tumore può produrre delle proteine che sono proprie del sistema immunitario e quindi diventare aggredibile dallo stesso sistema
immunitario. Si potrebbe quindi pensare di creare una sorta di vaccinazione utile per prevenire le ricadute e/o le metastasi dopo la rimozione del tumore primario.
Si tratta di un’idea apparentemente semplice, ma estremamente difficile da realizzare nella pratica anche per la severità delle regolamentazioni che governano questa branca della ricerca.
Inoltre stiamo parlando di una scienza giovane: i primi tentativi sono stati effettuati nel 1990 in Italia da Claudio Bordignon e negli Stati Uniti da Michael Blaese su bambini affetti da una grave immunodeficienza ereditaria dovuta a un difetto nel gene ADA. Da allora, nonostante i progressi raggiunti, la terapia genica rimane una terapia sperimentale praticata in alcuni casi di SCID e in pochi centri superspecializzati. Al momento ci sono numerose sperimentazioni in corso in tutto il mondo.
Qual è il bersaglio della terapia genica?
Anche se in principio la terapia genica fu studiata come rimedio alle malattie ereditarie, oggi le malattie monogeniche costituiscono solo una parte delle patologie oggetto di sperimentazione clinica. La maggior parte dei trial clinici riguardano infatti i tumori e l’AIDS. Anche in queste malattie, infatti, il trasferimento genico costituisce una via terapeutica promettente.
Le procedure di terapia genica possono essere in vivo o in vitro. Questi termini indicano qual è il bersaglio del trasferimento genico. Le procedure di terapia genica in vivo mirano a trasferire il DNA direttamente nelle cellule o nei tessuti del paziente. Nelle procedure in vitro invece, il DNA viene dapprima trasferito in cellule isolate dall’organismo e cresciute in laboratorio, per poi essere nuovamente introdotte nel paziente. Questo è il caso dell’ADA: viene prelevato il midollo dell’ammalato per poi correggerlo in vitro e ritrasferirlo in vivo. In entrambe le procedure comunque lo scopo è lo stesso: il gene deve essere trasferito all’interno delle cellule bersaglio e, una volta inserito, deve “resistere” per un tempo sufficiente per poter produrre sufficienti quantità di proteina, rimediando così al difetto genetico.
Per quali tipi di tumore è adatta questa terapia?
Se parliamo di correzione genica ci rivolgiamo a tumori che hanno un difetto preciso (per esempio la mancanza di un oncosoppressore) e dovremmo essere in grado di correggere tale difetto in tutte, o quasi, le cellule che compongono un tumore.
Dal punto di vista immunologico invece potremmo applicare l’idea di introdurre una nuova funzione, in questo caso i tumori più adatti sono quelli più antigenici, quelli che possono essere visti meglio dal sistema immunitario.
Il tumore in cui è stata più facilmente evidenziata la presenza degli antigeni associati al tumore è il melanoma. Ci sono altri tumori in cui è stata riscontrata una certa antigenicità, per esempio il tumore renale, del colon, alcune leucemie.
I risultati
A dispetto dell’entusiasmo per la terapia genica e ferme restando le indubbie potenzialità di queste tecniche, gli unici indubitabili successi riguardano la correzione della deficienza dell’ADA, il Deficit di Adenosina Deaminasi. Solo in questo caso la terapia genica ha dimostrato di essere efficace, e si hanno risultati clinici. Per quanto riguarda i tumori, l’uso della terapia genica si deve considerare del tutto sperimentale.
Gli ostacoli
Il campo di applicazione delle terapie geniche può essere potenzialmente immenso, anche se le difficoltà sono moltissime. La prima su tutte riguarda il trasferimento, cioè la necessità di mettere a punto dei vettori (adenovirus, retrovirus, lentivirus) adatti per trasportare i geni nelle cellule bersaglio: l’insieme vettore gene medicamento può essere riconosciuto come estraneo dall’organismo e suscitare una reazione immunitaria. La seconda difficoltà è quindi data dal tentativo di risolvere la naturale difesa del corpo umano. Come ogni altra sostanza estranea, il prodotto del gene nuovo, il gene stesso e soprattutto il vettore possono scatenare una risposta immunitaria da parte dell’organismo ospite. Questa può portare all’eliminazione delle cellule modificate geneticamente, o all’inattivazione della proteina prodotta dal nuovo gene. Nello sviluppo delle nuove strategie di terapia genica si cerca di evitare, per quanto possibile, che il vettore o il gene estraneo producano una reazione immunitaria. Si tratta di un lavoro difficile, ma che si avvale sempre più delle nuove scoperte nel campo dell’immunologia.

Inibitori dell'angiogenesi
Un discorso a parte meritano gli inibitori dell’angiogenesi, che abbiamo trattato nel numero precedente. Qui ci limiteremo a qualche cenno. I farmaci contro l’angiogenesi si dividono in due grandi classi: quelli che bloccano la formazione dei nuovi vasi sanguigni (farmaci anti-angiogenici veri e propri) e quelli che invece provocano la rapida distruzione dei vasellini sanguigni già presenti (farmaci antivascolari). Uno dei più promettenti è il Bevacizumab (che fa parte della prima categoria). Con questo farmaco, usato in combinazione con la chemioterapia tradizionale, si sono ottenuti risultati significativi nei pazienti con tumore del colon avanzato. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce bloccando il recettore del VEGF, il fattore di crescita endoteliale vascolare. Bloccando i recettori si inibisce la proliferazione.
I farmaci che bloccano il VEGF, sono da un lato il Bevacizumab, l’anticorpo monoclonale noto come Avastin, e altri farmaci che vanno a bloccare la parte interna del recettore del VEGF.
Anche questi sono farmaci molto selettivi e in parte potenziano anche la chemioterapia e il trattamento radiante. Inoltre sono farmaci che hanno già dato risultati molto importanti nei tumori del colon avanzato, e adesso stanno per essere testati in altre indicazioni, come tumori della mammella, tumori polmonari.
Trastuzumab
Un altro fattore di crescita del tumore della mammella è l’oncogene c-erb- B2. Questo fattore, che è espresso nel 25% dei tumori della mammella, può essere colpito in modo selettivo dal Trastuzumab (più noto come Herceptin).
Questo farmaco associato alla chemioterapia nei tumori avanzati della mammella, o che comunque esprimono questo fattore di crescita, ha incrementato in modo significativo la sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati solo con la chemioterapia. Studi molto approfonditi, portati avanti sia in Europa che in USA, dimostrano in modo inequivocabile che la combinazione di Herceptin con la chemioterapia ha un beneficio sulla sopravvivenza del paziente con tumore della mammella metastatico.
Questo farmaco, che viene somministrato settimanalmente per via endovenosa, ha però un effetto collaterale importante: la cardiotossicità. Si tratta comunque di una tossicità che può intervenire dopo molte somministrazioni e che è molto più evidente se la chemioterapia è basata sulle antracicline. Mentre se il farmaco viene associato ai Taxani il rischio di cardiotossicità è minimo.
Il San Filippo Neri ha coordinato recentemente uno studio italiano che ha coinvolto oltre 120 pazienti con tumori della mammella avanzata, e i cui risultati sono in corso di pubblicazione.
Nello studio è stata fatta una comparazione diretta tra il Taxano somministrato da solo e l’associazione di Taxano più Herceptin. I risultati dimostrano che i pazienti trattati con la combinazione hanno ottenuto nell’80% dei casi, la regressione tumorale. E che anche la durata della risposta è stata molto più lunga per questo gruppo di pazienti. Se ne deduce pertanto un vantaggio sulla sopravvivenza senza un incremento significativo di qualsiasi tipo di tossicità.
L’effetto della cardiotossicità è dose-dipendente. Il rischio diventa tuttavia minimo con la combinazione ottimale tra Herceptin e Taxani, e soprattutto quando quest’ultimo farmaco viene somministrato a piccole dosi settimanali, come è stato fatto nello studio dell’ospedale romano, puntando a un regime di terapia mirato proprio a minimizzare gli effetti collaterali (invece che ad alte dosi ogni tre settimane come avveniva in passato). Attualmente 4 studi internazionali stanno valutando il ruolo del Trastuzumab anche per la terapia adiuvante in pazienti affette da carcinoma mammario ad alto rischio c-erb B-2 positivo.

Indirizzi utili

Mario Colombo, PhD Head, Immunotherapy & Gene Therapy Unit Department of Experimental Oncology
Istituto Nazionale Tumori
Via Venezian, 1 - 20133 Milano
Tel. 02.23902252 Fax 02.23902630
www.istitutotumori.mi.it
mcolombo@istitutotumori.mi.it

San Filippo Neri
Via G. Martinotti, 20 - 00135 Roma
Tel. 06.33062237 o 800685450 Fax 06.33062445
www.sanfilipponeri.roma.it

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