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Anticorpi monoclonali

Minnie Luongo, N. 10 ottobre 2004

Un solo ciclo di due dosi di Rituximab, a due settimane di distanza in associazione con metotrexato, migliora in modo significativo la sintomatologia dei pazienti con AR grave, anche fino al 70%:
la durata massima della risposta al farmaco è stata di un anno. Infatti, diversamente da altre terapie, per l’artrite reumatoide il Rituximab è un anticorpo monoclonale che agisce tramite deplezione selettiva dei linfociti B, ritenuti fondamentali nella cascata infiammatoria della malattia.
“Lo studio avalla nettamente l’idea che i linfociti B svolgano un ruolo centrale nell’artrite reumatoide e indica che la terapia mirata ai linfociti B ha grandi potenzialità”, dice il professor Jonathan Edwards dell’University College di Londra, ricercatore capo dello studio (che ha seguito i pazienti per sei mesi, con un successivo controllo a 12 mesi di distanza).
Che cosa è il Rituximab?
Si tratta di un anticorpo monoclonale a uso terapeutico frutto dell’ingegneria genetica (lega in modo specifico con la proteina CD20, presente sulla superficie dei linfociti B). Mirando in modo selettivo ai linfociti B, il Rituximab cerca di spezzare la cascata infiammatoria dell’AR: una serie di reazioni che infiammano la sinovia con conseguente perdita della cartilagine ed erosione ossea (caratteristiche della malattia in cui si pensa, per l’appunto, che i linfociti B abbiano un ruolo centrale). Negli USA, Giappone e Canada viene impiegato nella pratica clinica da oltre sette anni per il trattamento di una forma di tumore linfatico detto Linfoma Non Hodgkin, NHL (oltre 370.000 i malati, in tutto il mondo, trattati fino ad oggi con Rituximab).
Anticorpi monoclonali anche contro un linfoma
Rituximab si rivela il primo anticorpo monoclonale in grado di colpire in maniera “intelligente” il Linfoma Non Hodgkin. La sua efficacia è ribadita negli ultimi anni, oltre che nella pratica clinica, da due importanti studi internazionali: quello del gruppo GELA-Coiffier (Groupe d’Étude des Lymphomes d’Adulte) pubblicato sul «New England Journal of Medicine» (vol. 346, 2002 – Abstract 2395, ASCO 2003) e quello di Marcus et al. presentato all’American Society of Hematology (Abstract 87, dicembre 2003).
Dal punto di vista clinico, Rituximab funziona sui due tipi di Linfoma Non Hodgkin: indolente e aggressivo.

Nel caso di Linfoma Non Hodgkin aggressivo, lo studio GELA-Coiffier, che nel 2003 ha raggiunto il terzo anno di follow up su 399 pazienti di età media di 69 anni, ha fatto registrare il 53% di sopravvivenza libera da eventi fra i pazienti trattati con Rituximab e chemioterapia CHOP (la chemioterapia convenzionale), rispetto al 35% registrato fra coloro che erano stati trattati con la sola chemioterapia CHOP.
Nel caso di LNH indolente, lo studio Marcus ha avuto come obiettivo la valutazione del tempo al fallimento della terapia, ovvero ne ha determinato l’efficacia nel corso del tempo. Si è dimostrato l’aumento del periodo prima di una ricaduta a 27 mesi, contro i 7 con sola chemioterapia CVP (partito nell’aprile del 2000, il trial ha coinvolto 322 pazienti, per un’età media pari a 53 anni).

Classificazione dei linfomi
La differenza tra i due tipi di linfoma è innanzitutto istologica e la diagnosi deve essere eseguita sulla biopsia del linfonodo. Il Linfoma di Hodgkin, caratterizzato dalla presenza delle cellule di Reed-Sternberg, ha una prognosi generalmente più favorevole. Nel corso degli ultimi anni i successi terapeutici nei confronti di questo tipo di linfoma sono considerevolmente aumentati: oggi circa l’80% dei pazienti con linfoma di Hodgkin può guarire. Il Linfoma Non Hodgkin è una malattia più variegata, con circa 30 differenti sottotipi di tumore, con diversa prognosi e approccio terapeutico. L’individuazione del sottotipo è fondamentale per istituire una terapia mirata.
Da un punto di vista diagnostico, sono generalmente tre i criteri di inquadramento del Linfoma Non Hodgkin:

secondo classificazione istologica;
secondo immunofenotipo;
secondo stadiazione.

La classificazione istologica consente di dividere il linfoma in base al grado di malignità, e a sua volta è riassumibile in tre categorie:

a basso grado (indolente);
a grado intermedio (aggressivo);
ad alto grado (aggressivo).

Sulla base dell’immunofenotipo, il Linfoma Non Hodgkin può essere diviso in:

linfoma a cellule di tipo B (si tratta della maggioranza dei LNH, circa il 70-80%);
linfoma a cellule di tipo T.

Infine, un altro criterio di classificazione del LNH è quello della stadiazione di ANN ARBOR. La stadiazione può essere eseguita mediante analisi strumentali e di laboratorio quali TAC, RMN, PET, emocromo, aspirato midollare e biopsia ossea. È riassumibile sostanzialmente in quattro stadi:

stadio I: interessamento di un solo linfonodo e dell’area circostante. Nei Linfomi Non Hodgkin in questo stadio sono generalmente assenti i sintomi;
stadio II: interessamento di due o più linfonodi dallo stesso lato del diaframma, con possibile coinvolgimento di alcuni distretti linfonodali sullo stesso lato del diaframma;
stadio III: interessamento dei distretti linfonodali dallo stesso lato del diaframma e della milza o di distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma;
stadio IV: diffusione del linfoma a un organo o a un tessuto esterno ai linfonodi e compromissione dei linfonodi non adiacenti.

Quando il linfoma è presente in altri organi che non sono i linfonodi viene definito extranodale, e viene indicato con E (per esempio, se nel caso del terzo stadio viene interessata la milza, è definito III E). I linfomi del tratto gastroenterico sono considerati extranodali e MALT.
Nei Linfomi Non Hodgkin la sintomatologia può essere presente o assente, ed in questo caso vengono definiti:

assenza di sintomi;
presenza di uno o più sintomi.

Ancora: in relazione alla velocità di replicazione cellulare e al conseguente comportamento clinico, il Linfoma Non Hodgkin può essere classificato in due gruppi: aggressivo e indolente.
I linfomi aggressivi si replicano velocemente nell’organismo, tanto che, se non vengono curati, possono rivelarsi fatali in un periodo che va dai sei mesi ai due anni. La forma aggressiva colpisce circa il 55% dei pazienti.
Ma, nonostante l’aggettivo che non lascia ben sperare, la forma aggressiva è quella più sensibile alle terapie. Il 30-40% dei malati guarisce e la probabilità di una completa remissione, con basso tasso di recidiva, è più alta nei casi in cui la malattia venga diagnosticata e curata negli stadi iniziali.
Il linfoma diffuso a grandi cellule, il linfoma linfoblastico e il linfoma di Burkitt sono tre tipi di Linfoma Non Hodgkin aggressivo.
I linfomi indolenti, invece, sono quelli che vengono classificati a basso grado, a lenta crescita, ma hanno una minore sensibilità alle terapie.
Si può vivere molti anni con questa patologia, ma le cure standard non possono debellarla. Generalmente, la riposta al trattamento è alta fin dal primo ciclo di terapia, ma ci possono essere delle recidive e la risposta ai trattamenti successivi è progressivamente più bassa e meno duratura.
Immuno-chemioterapia e qualità della vita
Le speranze per i Linfomi Non Hodgkin sono confermate dalla dottoressa Enrica Morra, direttore della Divisione
di Ematologia e Trapianti di Midollo dell’Ospedale Niguarda Ca’ Grande di Milano e, presso questo stesso Ospedale, direttore del Dipartimento Oncologico.
Intanto, come si diagnostica un caso di Linfoma Non Hodgkin?
“Solitamente il paziente si presenta al medico curante perché ha notato la comparsa di una tumefazione superficiale, una linfoghiandola, in una regione facilmente palpabile: per esempio al collo, alle ascelle o all’inguine. Il paziente, quasi sempre, sa descrivere con precisione da quanto tempo c’è la tumefazione e le sue caratteristiche (per esempio: “si è sviluppata in un mese, è diventata grande come una nocciola, è di consistenza aumentata, non provo dolore nel toccarla, etc.”). È possibile, inoltre, che tumefazioni analoghe siano presenti in altre parti del corpo, magari esplorabili con difficoltà a un semplice esame clinico.
Vengono così avviati i primi accertamenti per valutare eventuali tumefazioni profonde (radiografia del torace, ecografia dell’addome, TAC del torace e dell’addome), e anche esami di laboratorio per escludere altre malattie del sangue (leucemie), o patologie infettive (per esempio mononucleosi, toxoplasmosi). Naturalmente, ai fini della diagnosi, è importante raccogliere altri importanti dati clinici: il paziente ha febbre, ha intense sudorazione notturne, ha perso peso? Quindi, il medico curante sulla base delle prime osservazioni cliniche e dei risultati dei primi esami, è in grado di avere il ‘sospetto clinico’ di un linfoma. Infatti, è compito del medico di famiglia il primo inquadramento diagnostico. Parte da qui l’alleanza diagnostica e terapeutica tra medico di famiglia e specialista ematologo, che sarà determinante in tutte le fasi della malattia”.
Dopo questi primi accertamenti, i pazienti vengono inviati al Centro Ematologico, dove vengono sottoposti alla biopsia del linfonodo, un esame diagnostico fondamentale. È molto importante che questo esame sia eseguito in una struttura specializzata: il linfonodo va prelevato per intero, per consentire l’analisi di tutta la struttura ghiandolare e per definire nel modo più preciso il tipo istologico del linfoma. Dal tipo di linfoma deriva l’aggressività clinica della malattia (capita che i linfonodi siano presenti esclusivamente in una sede profonda, come l’addome e il torace: in tal caso si rende necessario per la diagnosi un intervento chirurgico in sede addominale – laparotomia o toracica – toracotomia, al fine di ottenere un linfonodo per l’esame istologico. Per questi interventi, sono necessarie figure professionali, chirurghi ed anestesisti, particolarmente esperte). Una volta effettuata la biopsia, l’esame istologico del pezzo prelevato può evidenziare un linfoma a piccole cellule, normalmente a decorso indolente, oppure un linfoma a grandi cellule, più aggressivo ma spesso più sensibile alle terapie.
L’accuratezza della diagnosi iniziale è fondamentale per stabilire una terapia adeguata al tipo istologico del linfoma, ed è quindi essenziale per il successo terapeutico. Nei linfomi particolarmente aggressivi, a rapida crescita, un aspetto importante è la tempestività dell’intervento terapeutico che consente di ridurre rapidamente la massa neoplastica. Spiega ancora Morra: “Il primo requisito per porre una diagnosi corretta riguarda l’adeguatezza del Centro di riferimento. Basti pensare ai casi che si presentano allo specialista con enormi masse intratoraciche, spesso associate a difficoltà respiratorie e disturbi circolatori. L’intervento chirurgico per prelevare un pezzo adeguato ai fini diagnostici deve talora essere effettuato in urgenza per l’aggressività del linfoma e può comportare un elevato rischio per la vita stessa del paziente. In altri casi non si riesce a porre una diagnosi precisa per l’inadeguatezza del prelievo. Queste condizioni non consentono una diagnosi di certezza, che invece è necessaria per un corretto approccio terapeutico e, quindi, premessa indispensabile per il successo terapeutico. La diagnosi deve sempre essere precisa, orientata sull’istotipo. In altre parole, non basta sapere se un linfoma sia indolente o aggressivo: è necessario stabilire di fronte a quale tipo di linfoma indolente o aggressivo ci troviamo. Ciò poiché il trattamento oggi viene modulato sulle caratteristiche del “bersaglio” tumorale. Approfondite indagini di laboratorio (immunoistochimiche e di biologia molecolare) consentono di ottenere questo tipo di diagnosi”.
Una volta posta la diagnosi, quale schema terapeutico viene prescritto?
“Lo schema dipende dal tipo istologico del linfoma e dalla estensione della malattia (stabilita dalle procedure di stadiazione). Il trattamento può essere di vario tipo e di diversa intensità: si va dalla radioterapia in casi di linfomi localizzati, alla chemioterapia di combinazione, spesso associata ad anticorpi monoclonali (immuno-chemioterapia), fino agli approcci più aggressivi che includono il trapianto di cellule staminali (autotrapianto e trapianto allogenico). L’anticorpo monoclonale anti–CD20 Rituximab è stato il primo a essere introdotto per l’uso clinico ed è quello più estesamente impiegato (è attivo sui linfomi di tipo B che costituiscono il 90% di tutti i linfomi). La specificità dell’azione di Rituximab è dovuta al fatto che l’anticorpo colpisce con precisione la cellula tumorale, perché questa esprime sulla sua superficie un preciso segnale di riconoscimento (l’antigene CD-20). Oggi proprio l’immuno-chemioterapia – cioè la terapia combinata Rituximab e chemioterapia – è considerata il gold standard come trattamento di prima linea dei linfomi aggressivi e dei linfomi indolenti in ricaduta o in progressione dopo precedenti terapie”.
Ma davvero queste nuove terapie danno un contributo al miglioramento della qualità della vita?
“Senza dubbio – risponde Morra –; personalmente, sono convinta che il miglioramento della qualità della vita sia soprattutto il risultato di un successo terapeutico raggiunto con farmaci sempre più mirati sul bersaglio tumorale e con strategie sempre più innovative. Inoltre, l’immuno-chemioterapia viene solitamente effettuata in day-hospital e quindi non rivoluziona la quotidianità dei pazienti, i quali, nonostante il disagio comunque correlato al trattamento, riescono a mantenere una buona qualità di vita continuando le normali attività e le consuete relazioni sociali. Infine, c’è da dire che il paziente preferisce l’anticorpo monoclonale, poichè non lo identifica con la chemioterapia, in quanto non dà nausea, né fa cadere i capelli. E, anche se il farmaco viene per lo più somministrato con la chemioterapia, la consapevolezza che si tratta di un trattamento innovativo, con un meccanismo d’azione selettivo sulla cellula tumorale, ha un impatto sicuramente positivo dal punto di vista psicologico”.

L'artrite reumatoide
È una malattia autoimmune sistemica e progressiva, caratterizzata dall’infiammazione della membrana di rivestimento delle articolazioni. L’infiammazione provoca la perdita della forma e della funzione articolare, con conseguente dolore, rigidità e gonfiore che col tempo distrugge l’articolazione in modo irreversibile. Tra le caratteristiche dell’AR: l’arrossamento, l’edema, il dolore e l’inibizione del movimento attorno alle articolazioni di mani, piedi, gomiti, ginocchia e collo. Nei casi più gravi di AR possono essere interessati anche gli occhi, i polmoni o i vasi. L’AR può accorciare l’aspettativa di vita in quanto colpisce gli organi primari e, a distanza di dieci anni, meno del 50% dei pazienti è in grado di continuare a lavorare o di avere una vita quotidiana normale.

I linfomi
I linfomi sono tumori maligni che originano dal sistema linfatico. Sono poco conosciuti dal grande pubblico, nonostante negli ultimi cinquanta anni siano cresciuti in modo esponenziale.
I dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità parlano di un trend di crescita, a livello mondiale, che supera il 5% annuale, per un’incidenza di 10-18 nuovi casi ogni 100 mila abitanti (il trend di crescita può essere correlato all’aumento dell’età media della popolazione generale, anche se non sono da escludere altri fattori).
I linfomi si dividono in due categorie: Linfoma di Hodgkin (dal nome del medico che per primo lo ha individuato, nel 1832); Linfoma Non Hodgkin (in Italia ogni anno ne vengono diagnosticati oltre 11 mila nuovi casi).
Sempre secondo i dati dell’OMS, si calcola che circa 1 milione e mezzo di persone nel mondo siano affette dal Linfoma Non Hodgkin, e che ogni anno ne muoiano 300.000; attualmente è al terzo posto nella classifica di tumori con la più rapida crescita annua.
Annualmente l’incidenza del LNH cresce del 3-7%, tanto che dagli anni ‘70 questo cancro ha totalizzato un aumento pari all’80%. Il Linfoma Non Hodgkin può manifestarsi nei bambini e negli adulti, con un picco di incidenza dai 45 ai 60 anni e una prevalenza nell’uomo rispetto alla donna. Tuttavia, ancora poco si sa sulle cause.
La ricerca ha individuato alcuni “fattori di rischio” per lo sviluppo della malattia: fattori genetici, malattie autoimmuni, immunodeficienza primitiva e secondaria, assieme ad altri virus, come quello dell’epatite C, l’HTLV1, l’HTLV2, l’HIV e l’EBV, i pesticidi e alcuni agenti chimici e industriali.

Per saperne di più

Dottoressa Enrica Morra
AO Ospedale Ca’ Grande Divisione di Ematologia
Piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano
Tel. 02.64442668 Fax 02.64442033
www.ospedaleniguarda.it/zdipartimenti.htm
ematologia@ospedaleniguarda.it

Associazione Malattie del Sangue
Tel. 02.64444025

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