Talassemia e cellule staminali

Monica Melotti, N. 12 dicembre 2004

Le sorelline di Luca, due gemelline nate nell’aprile scorso al San Matteo di Pavia, ancora non lo sanno. Ma il sangue del cordone ombelicale donato dalla loro mamma non solo ha salvato Luca, 5 anni, dalla talassemia, ma ha aperto la strada a una scoperta mondiale: le cellule staminali sane, presenti nel sangue del cordone, potranno permettere –se moltiplicate in vitro- di curare anche gli adulti. Un risultato al quale gli studiosi pavesi lavorano da almeno cinque anni. Il trapianto, definito dal ministro della Salute Girolamo Sirchia “unico e storico”, è stato eseguito il 12 agosto scorso al Policlinico San Matteo di Pavia dal professor Franco Locatelli, responsabile dell’Oncoematologia pediatrica. Questa divisione rappresenta il centro con maggior esperienza al mondo per il trapianto di cellule placentari in pazienti affetti da talassemia e per questo trapianto è stata affiancata dalla Cell Factory Franco Calori dell’Ospedale Maggiore di Milano. Ma procediamo con ordine. Luca, un bambino turco, ha cinque anni e soffre di talassemia, una malattia ereditaria che necessita di un continuo supporto trasfusionale ogni 2-3 settimane, oltre che di una terapia quotidiana per prevenire il sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni.
Un intervento eccezionale
È chiaro che la qualità della vita dei pazienti talassemici è molto scadente e gli effetti collaterali non mancano di comparire a distanza di tempo. L’unica terapia risolutiva è rappresentata dal trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile. “L’eccezionalità dell’intervento risiede, oltre che nell’essere il primo effettuato in Italia con cellule moltiplicate in vitro, nel fatto che il paziente ha ricevuto due unità di sangue placentare”, spiega il professor Locatelli. “Il sangue è stato prelevato dal cordone ombelicale delle due sorelline (gemelle) di Luca. Delle due sacche, una non è stata manipolata poiché ricca di staminali, mentre l’altra è stata sottoposta per quindici giorni a un processo di moltiplicazione nel numero di cellule. L’elemento di novità consiste proprio nel trapianto di unità di sangue placentare espansa in laboratorio”. Un risultato eccezionale anche se adombrato da polemiche: le due gemelline donatrici sono nate con tecniche di procreazione assistita e selezionate attraverso la diagnosi genetica pre-impianto in Turchia nell’agosto 2003, tecnica oggi vietata in Italia dalla recente legge sulla procreazione assistita, approvata all’inizio di quest’anno. Ma le polemiche non possono inficiare il risultato: la modalità di procreazione non ha avuto alcuna influenza sul risultato clinico. Infatti, anche senza la procedura di procreazione assistita, una coppia di genitori portatori del tratto talassemico ha il 75% di possibilità di generare naturalmente figli sani. Il successo clinico risiede nella dimostrazione che è possibile amplificare in vitro cellule staminali emopoietiche adulte del cordone ombelicale e che le stesse sono funzionalmente attive.
“Nel caso in questione si è ottenuto in laboratorio un incremento di 60 volte il numero originale di cellule staminali emopoietiche”, spiega Locatelli. “Abbiamo documentato che il bambino ne ha tratto un grosso beneficio poiché ha avuto un recupero ematologico decisamente accelerato rispetto ai tempi previsti. Inoltre abbiamo avuto la possibilità di dimostrare che le cellule prodotte dall’unità espansa circolavano nel sangue periferico del paziente dopo il trapianto. Ciò significa che le cellule espanse sono perfettamente funzionanti riguardo alla loro capacità di produrre globuli bianchi, rossi e piastrine. La difficoltà dell’intervento sta quindi nel moltiplicare le cellule staminali, soprattutto nell’amplificare queste cellule in condizioni di assoluta garanzia, sterilità e sicurezza per il malato”.
Sviluppi futuri
La domanda che molti si pongono è se questo tipo di trapianto sia destinato a soppiantare quello, ormai consolidato, di midollo osseo. “Soppiantare no, ma certo può essere complementare”, risponde il professore. “Ormai l’uso del cordone ombelicale è ampiamente diffuso nei centri di trapianto. Se si riesce a moltiplicare il numero di cellule disponibile è ipotizzabile l’impiego anche in persone adulte nelle quali, sino ad oggi, l’uso del cordone è stato limitato, a causa del numero finito di cellule presenti nel cordone ombelicale in rapporto al peso del paziente adulto. È infatti noto che le cellule staminali emopoietiche cordonali vengono di gran lunga impiegate in età pediatrica o comunque in persone con peso corporeo inferiore ai 40 chili”.
Le cellule staminali sono delle autentiche trasformiste: in adeguate condizioni sperimentali, in modelli animali, si sono dimostrate in grado di rigenerare tessuti di varia origine, aprendo con ciò nuove prospettive in campo terapeutico. La cellula staminale ha, infatti, una capacità illimitata di riprodursi per tutta la vita ed è dotata di un’estrema plasticità; esse, in futuro, potrebbero riparare il cuore danneggiato da un infarto, combattere malattie neurodegenerative, quali l’Alzheimer e il Parkinson, riparare organi: dai reni al pancreas, dalla pelle al fegato.
Il trapianto di staminali, come abbiamo visto, è stato fatto anche per la talassemia, ma per quali altre patologie si potrà eseguire? “Nei soggetti affetti da leucemia e in altre malattie genetiche, con ottima percentuale di successo”, risponde Locatelli. “Si pensi, per esempio, che ad oggi, per la talassemia e l’anemia a cellule falciformi nessun trapiantato con sangue placentare è deceduto. I due grossi vantaggi del trapianto di sangue placentare sono rappresentati, in primo luogo, dall’immediata disponibilità e, quindi, dalla possibilità di trapiantare queste cellule anche in presenza di non completa identità immunogenetica fra donatore e ricevente. Entrambi questi fattori possono essere di enorme utilità nei pazienti leucemici o, comunque, affetti da malattie che rappresentano un’urgenza trapiantologica”. Per il prossimo futuro, è in corso un progetto molto importante: una collaborazione tra la Cell factory del Policlinico di Milano, l’equipe del professor Locatelli e quella del professor Aglietta e della professoressa Piacibello dell’Università di Torino. L’intento è quello di arrivare a un protocollo europeo utilizzando la rete di banche Eurocord e puntare sullo sviluppo dell’espansione in vitro del sangue placentare come terapia per gli adulti.
Speranze nella lotta alla leucemia
Contro la leucemia si stanno facendo dei passi importanti. Le leucemie si distinguono in acute e croniche a seconda della rapidità con la quale inducono problemi clinici al paziente. La persona colpita da leucemia acuta passa rapidamente, nel giro di pochi giorni o settimane, da una condizione di normalità a una di malattia, determinata dall’insufficiente produzione di cellule normali da parte del midollo osseo. In particolare, viene meno un’efficiente produzione di globuli rossi destinati a trasportare l’ossigeno nei tessuti e il paziente, divenuto quindi anemico, troverà faticoso eseguire le sue normali attività quotidiane e avvertirà il cuore accelerare anche a seguito di sforzi modesti. Ogni anno la leucemia colpisce circa 500 bambini. Tra questi l’80 percento si ammala di leucemia linfoblastica acuta, mentre il restante di leucemia mieloide acuta. Le forme di leucemia cronica riguardano maggiormente gli adulti. “Nel primo caso”, spiega Locatelli, “occorre intervenire con una chemioterapia che nel 70 percento dei casi risulta efficace per sconfiggere la malattia ed è ben tollerata dai piccoli pazienti. Nella maggior parte dei casi la prognosi appare subito favorevole, in altri casi, che non superano il 30 percento, invece, la malattia si ripresenta dopo un periodo di iniziale risposta o, fin dall’inizio della malattia, non si riscontrano notevoli possibilità di successo. Di fronte, quindi, a forme di leucemia tanto differenti si comprende quanto siano fondamentali le informazioni di ordine clinico e biologico
che sono state acquisite e che permettono di suddividere i pazienti in diverse fasce di rischio. Grazie a raffinati strumenti diagnostici, basati sull’identificazione di eventuali cellule leucemiche sopravvissute alle prime fasi di terapia, con metodiche molto sensibili di biologia molecolare, è possibile riconoscere i malati che richiedono trattamenti meno aggressivi e quelli che, invece, necessitano di un trapianto immediato.
Non di soli trapianti si nutre, tuttavia, la ricerca biomedica in campo onco-ematologico. Allo studio vi sono, infatti, numerosi farmaci innovativi, il prototipo dei quali è rappresentato dall’imatinib mesilato (Glivec) che ha aperto nuovi scenari, non solo nella cura della leucemia mieloide cronica, ma anche di forme di leucemia linfatica acuta Philadelphia positiva, sia dell’adulto, sia del bambino”.

La cura sul bambino talassemico
La malattia di Luca, il bambino di cinque anni sottoposto al trapianto di staminali, era la talassemia major o morbo di Cooley, una grave forma di anemia caratterizzata da globuli rossi più piccoli, in numero ridotto e con una minore durata di vita. È una malattia che in Italia interessa un numero di pazienti che oscilla fra i cinquemila e gli ottomila individui, di cui 1500 in Sardegna. Alla madre di Luca, incinta di due gemelli perfettamente sani, è stato proposto il prelievo alla nascita del sangue dei cordoni ombelicali, per transfordere le cellule staminali al fratellino più grande. La speranza avveratasi era che le staminali geneticamente sane avrebbero prodotto globuli rossi anche nel fratello. C’era la possibilità di utilizzare solo l’unità ricca di staminali, ma è stato deciso di trapiantarle entrambe, sia l’unità più ricca di cellule “non manipolate”, sia l’altra più povera, ma dopo averla congelata alla Cell Factory di Milano per amplificare il numero delle sue cellule. A Milano, l’unità di sangue è stata congelata il 28 luglio e sono state selezionate le staminali CD34+ (il recettore CD34, che si trova sulla membrana cellulare, è l’antigene attraverso il quale è possibile selezionarle). Sono state quindi messe in coltura per 15 giorni e il loro numero è aumentato di ben 60 volte.

La scuola all’Ospedale San Matteo
Anche i bambini malati hanno il diritto di andare a scuola, di continuare le loro normali attività. Ma se stanno per lungo tempo in ospedale questo diventa difficile. Per soddisfare questo bisogno sono stati da poco inaugurati al reparto di Oncoematologia pediatrica del San Matteo di Pavia, diretto dal professor Locatelli, due locali che permetteranno ai piccoli ospiti di continuare a studiare e anche di giocare. Un locale è destinato allo studio con cinque postazioni a scomparsa, banchi e sedie che una volta terminato lo studio troveranno collocazione all’interno dell’armadio. In più, alle pareti armadi e scaffali colorati per riporre quaderni, libri, cancelleria. L’altra sala è dedicata al gioco, c’è un biliardino, una casetta per i bambini e tutto quello che può servire al loro divertimento. Tutti e due gli ambienti sono caratterizzati da colori vivaci e disegni sul pavimento per portare un po’ di allegria a questi piccolini meno fortunati dei loro coetanei. Un progetto importante che è stato possibile grazie all’intervento dell’ANPO (Associazione Nazionale Prevenzione Oncologica) che, dal 1994, dà un aiuto concreto alle famiglie indigenti che hanno bambini leucemici ospitatati all’interno dell’Ospedale pavese. L’associazione, oltre a farsi carico della spesa per gli interventi medici e chirurgici, mette a disposizione dei familiari cinque appartamenti, compresivi di vitto e alloggio.

I centri specializzati nelle leucemie infantili

Padova
Clinica Pediatrica Università di Padova
Via Giustiniani, 3 - 35128 Padova
Tel. 049.8213305
Prof. Luigi Zanesco

Torino
Clinica Pediatrica Ospedale Regina Margherita Università di Torino
Corso Spezia, 60 - 10126 Torino
Tel. 011.6967269
Prof. Enrico Madon

Monza
Ospedale San Gerardo Università di Milano
Via Donizetti, 106 - 20052 Monza (MI)
Tel. 039.2331530
Professor Giuseppe Masera

Pavia
Clinica Pediatrica Università di Pavia
Piazzale Golgi, 2 - 27100 Pavia
Tel. 0382.502810
Professor Franco Locatelli

Bologna
Clinica Pediatrica III Sant’Orsola, Reparto di Oncoematologia
Via Massarenti, 9 - 40138 Bologna
Tel. 051.6363111
Professor Guido Paollucci

Verona
Clinica Pediatrica Ospedale Borgo Roma
Via Delle Menegone, 10 - 37134 Verona
Tel. 045.8074594
Dottor Pierluigi Marrani

Roma
Cattedra di Ematologia Policlinico Umberto I Università La Sapienza
Viale del Policlinico,155 - 00161 Roma
Tel. 06.49911
Professor Franco Mandelli

Napoli
Servizio Autonomo Oncologia pediatrica II Ateneo Università Federico II
Via Pansini, 5 - 80131 Napoli
Tel. 081.5665410
Prof Maria Teresa di Tullio

Bari
Pediatria Generale e specialistica Clinica Pediatrica I
Piazza Giulio Cesare, 11 - 70124 Bari
Tel. 080.5473290
Professor Francesco Schettini

Catania
Clinica Pediatrica Università di Catania
Viale Andrea Doria, 6 - 95125 Catania
Tel. 095.222532
Professor Gino Schilirò

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