Ormonoterapia

Annalisa Cretella, N. 1/2 gennaio/febbraio 2005

In oncologia per terapia endocrina, o ormonoterapia, si intende la somministrazione di farmaci endocrinologici in tumori ormonodipendenti o ormonosensibili come il carcinoma della mammella e della prostata. Il Tamoxifene è un antiestrogeno, ossia un medicinale di sintesi che contrasta gli effetti dell’ormone estrogeno. Da decenni è il più utilizzato nella terapia adiuvante (dopo l’intervento chirurgico) in pazienti con recettori ormonali positivi (estrogeno e progesterone).
Il Tamoxifene è importante ma non è l’unica terapia ormonale per il trattamento del cancro della mammella. Si usano anche altri farmaci, quali il Toremifene o il Goserelin e un gruppo di farmaci detti Inibitori dell’Aromatasi, che bloccano l’azione dell’estrogeno. Di questi parleremo nell’articolo che segue.
TOREMIFENE
Si tratta di un farmaco che ha un’azione simile a quella del Tamoxifene e viene utilizzato quando quest’ultimo non è tollerato dalla paziente. Tuttavia, oggi il Tamoxifene è usato in misura minore rispetto al passato a causa dell’affermarsi degli inibitori dell’aromatasi, che restano comunque la classe emergente.
Per quali tipi di tumore è adatto
Il Toremifene è una terapia ormonale impiegata nel trattamento del carcinoma mammario in pazienti in età post-menopausale. Si usa nelle pazienti che presentano un tumore metastatizzato oppure una recidiva dopo il trattamento chirurgico.
Qual è il meccanismo di azione
Fino a oggi il principio di azione del Toremifene non è ancora del tutto spiegato, ma la sua funzione principale rimane quella di antiestrogeno. Ciò significa che riduce o inibisce l’azione dell’ormone femminile. Come abbiamo già detto in precedenza, molte forme di carcinoma mammario hanno bisogno dell’estrogeno per crescere. Sulla superficie delle cellule tumorali sono presenti delle proteine che si chiamano recettori. I tumori, con recettori per l’estrogeno sulla superficie delle cellule che li costituiscono, si definiscono “positivi ai recettori per l’estrogeno”, spesso abbreviato in ER-positivi. Sono questi i tumori che rispondono bene al trattamento con Toremifene. Normalmente l’estrogeno, quando viene a contatto con i recettori, attiva le cellule neoplastiche, che quindi si dividono, facendo crescere il tumore. Il Toremifene, simulando l’azione degli ormoni sessuali, è assorbito nei recettori, ma non attiva le cellule neoplastiche, che quindi non si dividono. Finché il toremifene agisce, gli estrogeni non hanno la possibilità di raggiungere le cellule neoplastiche, che di conseguenza crescono più lentamente o non arrestano la loro crescita.
Come si somministra
In compresse da assumere una volta al giorno, possibilmente sempre alla stessa ora.
Effetti collaterali
Sono piuttosto lievi. Le segnalazioni più frequenti riguardano: vampate di calore, che di solito tendono a scomparire gradualmente nel corso dei primi mesi di trattamento (per contrastare questo effetto si provi a ridurre il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool); nausea e vomito (che migliorano in molti casi assumendo le compresse a stomaco pieno, con il latte oppure la sera prima di andare a letto). Molto raramente si sono verificati casi di trombosi (si manifesta con dolore, sensazione di calore, gonfiore o sensibilità localizzati a un arto, oppure dolore toracico). In casi altrettanto rari sono stati segnalati disturbi della vista e “Tumor Flare”, un innalzamento del livello del calcio nel sangue, ipercalcemia, con sintomi quali senso di nausea, vomito e sete, che si può talvolta sviluppare in pazienti in trattamento con questo farmaco per una forma di cancro avanzato, in cui la malattia si è diffusa alle ossa. In queste circostanze è necessario un breve ricovero in ospedale fino a che i livelli del calcio non siano rientrati nella norma. La leucorrea (perdita di fluidi bianchi dalla vagina) è frequente.
Un potenziale effetto collaterale a lungo termine
Le pazienti che assumono Toremifene in dosi elevate per un lungo periodo hanno un rischio leggermente accresciuto di sviluppare un carcinoma dell’endometrio, la mucosa che riveste l’utero. Tuttavia, questo rischio deve essere valutato rispetto ai benefici che il trattamento può comportare, che di solito sono di gran lunga superiori. Se diagnosticato in stadio iniziale, il carcinoma dell’endometrio può essere curato con successo. I primi segni sono sanguinamento vaginale anormale.
GOSERELIN
Appartiene alla categoria degli analoghi della gonadorelina; la somministrazione continua riduce il rilascio delle gonadotropine (ormone follicolo-stimolamte FSH e luteinizzante LH) e porta all’inibizione della produzione di androgeni ed estrogeni.
Per quale tipo di tumore è adatto
Questo farmaco può essere usato sia per il trattamento del tumore della prostata sia per quello della mammella e di alcune altre patologie. In questa sede ci occuperemo solo del suo utilizzo nei casi si tumore al seno. Al riguardo si deve dire che il Goserelin può essere usato per rallentare la crescita tumorale nelle pazienti in cui ha metastatizzato, nonché per cercare di ridurre le possibilità che un tumore in stadio iniziale si ripresenti nelle pazienti che non hanno ancora raggiunto l’età della menopausa.
Qual è il meccanismo di azione
La maggior parte dei carcinomi mammari per crescere e svilupparsi hanno bisogno dell’estrogeno, l’ormone sessuale femminile. La produzione dell’estrogeno da parte delle ovaie è stimolata dall’ormone luteinizzante, che è prodotto dall’ipofisi, una ghiandola che si trova al centro della base cranica. Il Goserelin blocca la produzione dell’ormone luteinizzante, determinando una diminuzione degli estrogeni in circolo.
Si tratta di un farmaco preparato in laboratorio, che ha una struttura simile a quella del testosterone. La sua azione consiste nell’inibire e prevenire il legame tra il testosterone e i recettori che si trovano sulla superficie delle cellule tumorali. Senza il testosterone, la crescita delle cellule tumorali rallenta o si blocca del tutto.
Come si somministra e durata del trattamento
Il Goserelin può essere dato da solo o in combinazione con altri trattamenti. Questo dipende dalla valutazione dei singoli casi. Il Goserelin si somministra con un’iniezione sotto cute nella zona addominale, una volta ogni quattro settimane. Questo è l’arco di tempo coperto dai benefici della somministrazione, per cui è necessario rispettare il piano di trattamento quanto più possibile. L’iniezione deve essere eseguita da un medico o da un infermiere. La durata del trattamento, di solito di due anni, può prolungarsi.
Effetti collaterali
Il più frequente riguarda l’interruzione del ciclo mestruale. Questo effetto è dovuto all’abbassamento dei livelli di estrogeno nell’organismo. Al termine del trattamento solitamente il ciclo si ripresenta. Sia chiaro che se anche il ciclo mestruale si interrompe, il Goserelin non è un anticoncezionale. Un altro effetto che si è manifestato è il cosiddetto Tumor Flare.
Viene chiamato così il fenomeno che provoca un temporaneo innalzamento della concentrazione di estrogeno durante i primi giorni o le prime settimane di trattamento con il Goserelin. Abbastanza comuni possono essere anche le vampate di calore e l’aumento della sudorazione, così come la diminuzione del desiderio sessuale. Molte pazienti notano un calo della libido durante il trattamento con Goserelin e anche una certa secchezza vaginale. Tra i sintomi più comuni ci sono anche dolore o gonfiore del seno, eruzioni cutanee, dolori articolari, aumento di peso, senso di nausea e vomito, cefalea e sbalzi d’umore.
INIBITORI DELL’AROMATASI
Si tratta di una nuova classe di farmaci che agiscono inibendo il processo di aromatizzazione e, quindi, la conversione chimica degli androgeni in estrogeni. Ciò determina, a sua volta, un abbassamento del livello degli estrogeni in circolo
nell’organismo.
Nell’ultimo decennio numerosi studi hanno messo in evidenza che la classe degli inibitori dell’aromatasi, sono gli agenti ormonali più promettenti e, vista la loro efficacia, oggi sono utilizzati non solo per le pazienti in fase avanzata di malattia metastatica, ma anche per chi si trova in fase adiuvante-precauzionale post-chirurgica. Questi farmaci hanno dimostrato di essere un’alternativa clinicamente importante per le donne in post-menopausa con recettori positivi.
Indipendentemente dallo stato menopausale, l’utilizzo degli inibitori dell’aromatasi deve essere considerata come alternativa al fallimento di una precedente terapia, tenendo conto dei fattori prognostici. Questi nuovi farmaci agiscono sempre in presenza di recettori ormonali positivi.
Alla categoria degli inibitori di terza generazione appartengono Anastrozolo, Letrozolo, Exemestane, che attualmente sono i più utilizzati.
ANASTROZOLO
Per quali tipi di tumore è adatto
L’Anastrozolo è un farmaco di sintesi usato principalmente per il trattamento delle pazienti affette da cancro alla mammella in stadio avanzato o recidivante e nelle donne che hanno superato la menopausa.
Qual è il meccanismo di azione
Come tutte le terapie ormonali, anche l’Anastrozolo agisce interferendo con la produzione o con l’azione di particolari ormoni. Poiché molte forme di carcinoma mammario crescono alla presenza dell’estrogeno, è importante inibirne la crescita. Nelle donne che si trovano in età post-menopausale la principale fonte di estrogeno deriva dalla conversione degli androgeni (gli ormoni sessuali maschili prodotti dalle ghiandole surrenali) in estrogeno. Questo processo di conversione, avviene grazie a un enzima che si chiama aromatasi.
L’Anastrozolo blocca questo processo, diminuendo così la quantità di estrogeno in circolo nell’organismo. Per questo motivo, l’anastrozolo è noto anche come inibitore dell’aromatasi.
Come si somministra
In modo semplice, per bocca. Si tratta di un farmaco in compresse, da assumersi una volta al giorno, possibilmente sempre alla stessa ora. La durata del trattamento può essere di diversi mesi o anni, a seconda dei casi.
Effetti collaterali
Segnaliamo gli effetti collaterali più comuni: vampate di calore e aumento della sudorazione (questo fastidio, in diversi casi, sparisce col tempo, in altri diminuisce riducendo il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool; da studi recenti è emerso che alcuni farmaci antidepressivi possono essere utili nel tenere sotto controllo questi effetti collaterali); secchezza vaginale (questa può essere contrastata con degli appositi gel che alleviano il fastidio); nausea, vomito, diarrea e cefalea (per alleviare il senso di nausea è consigliabile assumere la compressa all’ora dei pasti oppure prima di andare a letto; per
la diarrea e il mal di testa, bere molto); caduta dei capelli (si tratta di un fenomeno di lieve entità e temporaneo, i capelli ricresceranno alla fine del trattamento).
EXEMESTANE
Per quale tipo di tumore è adatto
Si tratta di un farmaco di sintesi usato per il trattamento del cancro della mammella in stadio avanzato nelle pazienti in età post-menopausale. È un tipo di terapia ormonale e rientra nella categoria degli inibitori dell’aromatasi.
Qual è il meccanismo di azione
Come già detto, la maggior parte dei tumori della mammella ha bisogno per crescere dell’estrogeno, l’ormone sessuale prodotto dall’ovaio. Nelle donne in menopausa la principale fonte di estrogeni deriva dalla conversione degli androgeni in estrogeni. L’Exemestane, così come l’Anastrozolo, è un inibitore dell’aromatasi: agisce inibendo il processo di aromatizzazione e, quindi, la conversione chimica. Ciò determina, a sua volta, un abbassamento del livello degli estrogeni in circolo nell’organismo.
Come si somministra e durata del trattamento
L’Exemestane si assume per via orale. È un farmaco in compresse da assumersi una volta al giorno, a stomaco pieno e sempre alla stessa ora. Il trattamento con Exemestane non ha un limite fisso, dura fino a che il farmaco è in grado di controllare la malattia.
Effetti collaterali
Sono simili a quelli degli altri inibitori dell’aromatasi. La maggior parte delle pazienti in trattamento con Exemestane riferisce pochi effetti collaterali e di lieve entità. Tra questi le vampate di calore e un’accresciuta sudorazione (tendono a scomparire col tempo o riducendo il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool, oppure con alcuni farmaci antidepressivi); senso di nausea; stanchezza, vertigini e cefalea, dolore addominale e diarrea (si consiglia di riposare e bere molto).
LETROZOLO
Per quale tipo di tumore è adatto
Questo farmaco è usato per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne che hanno superato la menopausa, in particolare per gli stadi avanzati o per le recidive. A volte si usa anche per il trattamento del tumore al seno in stadio iniziale.
Il Letrozolo, in quanto ormonoterapia, si muove interferendo con la produzione di particolari ormoni, quelle sostanze prodotte dall’organismo che contribuiscono a controllare l’attività delle cellule e dei vari organi.
Qual è il meccanismo di azione
Il Letrozolo, agendo da inibitore dell’aromatasi, inibisce il processo di trasformazione chimica degli androgeni in estrogeni, diminuendo così la presenza di questi ultimi in circolo nell’organismo.
Come si somministra e durata del trattamento
In modo molto semplice per il paziente, per via orale. Il farmaco è disponibile in compresse, da assumersi una volta al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora. La durata del trattamento varia da paziente a paziente e comunque può andare da diversi mesi fino ad alcuni anni.
Effetti collaterali e qualche rimedio
Le reazioni a questo farmaco sono abbastanza lievi e facilmente contrastabili. Si tratta di senso di nausea e vomito (se non diminuisce assumendo le compresse a stomaco pieno o con il latte, oppure la sera prima di andare a letto, è sufficiente chiedere all’oncologo un farmaco specifico); stanchezza e cefalea (è importante riposare molto; quanto al mal di testa, andrà bene un analgesico); dolori muscolari e articolari; vampate di calore (se non scompaiono con il tempo, o diminuendo il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool, chiedere all’oncologo se è il caso di assumere il progesterone e alcuni farmaci antidepressivi; da studi recenti è risultato che possono essere utili nel tenere sotto controllo questi effetti collaterali); caduta dei capelli (accade che si diradino durante il trattamento ma l’effetto è solo temporaneo).

Per chi ha problemi di cuore e di osteoporosi
Il Toremifene non è usato solo per il carcinoma mammario. È consigliato anche a chi ha problemi di cuore e di osteoporosi. È stato riscontrato, in pazienti che si curavano con questo farmaco, un abbassamento del livello del colesterolo. Dal momento che si è a conoscenza del fatto che un alto tasso di colesterolo contribuisce a elevare il rischio di problemi cardiovascolari, si ritiene che il Toremifene possa essere più efficace del Tamoxifene nella prevenzione di questo tipo di disturbi.
Ma non solo. Si ritiene, inoltre, che il Toremifene possa prevenire la perdita ossea, riducendo così il rischio di osteoporosi nei pazienti.

La storia
Gli inibitori dell’aromatasi sono alla terza generazione, significa che hanno una “mamma”, l’Aminoglutetimide e dei “fratelli maggiori”, tra cui il Formestano, che non vengono quasi più utilizzati. È corretto dunque classificarli come terza generazione. Per completezza qualche cenno sul formestano.
È un farmaco di sintesi usato per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne che hanno superato la menopausa. Come le altre terapie ormonali agisce interferendo con la produzione o con l’azione di alcuni ormoni. Il Formestano blocca l’aromatasi, inibendo, quindi, la conversione chimica. Di conseguenza, diminuisce la quantità di estrogeno in circolo nell’organismo. Si somministra sotto forma di iniezione per endomuscolo una volta ogni due settimane. La durata del trattamento può variare a seconda dei casi. Tuttavia spesso si protrae per diversi mesi.
Le reazioni più comuni che si sono manifestate durante i trattamenti sono piuttosto lievi e riguardano secchezza e sanguinamento vaginale, una certa sofferenza nella zona della puntura, senso di nausea e costipazione, caduta dei capelli, rash cutaneo e prurito, vampate di calore e un’accresciuta sudorazione.

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