Nuove frontiere in oncologia

Minnie Luongo, N. 3 marzo 2005

Secondo l’oncologo statunitense Kenneth Anderson, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston (Massachusetts), «Oggi il lavoro sul funzionamento di ubiquitine, deubiquitine e proteasomi rappresenta un punto fermo nella ricerca di farmaci nuovi e più efficaci contro il mieloma multiplo». «Questo che viviamo - dice sempre Anderson - è un momento rivoluzionario nella ricerca sul cancro. Non è azzardato pensare che presto tratteremo il tumore così come oggi trattiamo la tubercolosi o l’HIV: ossia, con un cocktail di farmaci».
Una premessa necessaria
Oggi gli specialisti dicono che nelle donne in post-menopausa operate di tumore alla mammella positivo ai recettori per gli estrogeni, la terapia sequenziale con exemestane (molecola frutto di una ricerca tutta italiana), dopo due-tre anni di tamoxifene fino al completamento di cinque anni, è preferibile, in termini di sopravvivenza libera dalla malattia, al trattamento per cinque anni con il solo tamoxifene, che rappresentava finora il gold standard della cura. La notizia, anticipata dai risultati preliminari dell’Intergroup Exemestane Study (New England Journal Medicine), è confermata dai risultati aggiornati dello studio IES (che si riferiscono a oltre 4.700 donne trattate in 37 paesi, compresa l’Italia). Il che significa che, dopo oltre vent’anni di dominio quasi incontrastato, è la prima volta che il monopolio del tamoxifene viene messo in discussione e, per le donne colpite dal tumore mammario (accade a una su dieci), questo non è davvero poco, specie considerando che l’exemestane ha già dato ampia prova di sicurezza e tollerabilità nel trattamento delle forme più avanzate.
La terapia del cancro
Spiega il dottor Alfonso Gentile, responsabile dell’area oncologica presso il Centro Ricerche di Sandwich (Regno Unito), European Senior Director dello sviluppo clinico per la “pipeline” oncologica di Pfizer:
«Dai primordi fino a buona parte degli anni ’90, la terapia farmacologica dei tumori si è incentrata prevalentemente (con la sola eccezione di farmaci “ormonali” nel carcinoma mammario e prostatico) sull’uso di farmaci chemioterapici, che avevano e hanno la prerogativa di intervenire sulla capacità replicativa della cellula tumorale. Tale meccanismo d’azione, per altro, ha scarsa possibilità di distinguere fra questa cellula e quelle normali dell’organismo, che in molti casi devono dividersi per garantire il normale funzionamento degli organi. Il risultato è che se da una parte molto si è contribuito – soprattutto in patologie come i linfomi, il carcinoma mammario (meglio se non avanzato) e il carcinoma testicolare – alla terapia e anche alla guarigione dei pazienti malati di cancro, dall’altra la somministrazione di quei farmaci è sempre stata accompagnata da tossicità importanti (variabili da disturbi al sistema gastrointestinale, come nausea e diarrea, ad alterazioni della funzionalità cardiaca, epatica e midollare) e da troppi insuccessi clinici.
Negli ultimi anni, a seguito di studi sempre più approfonditi sulla biologia della cellula tumorale, si è giunti a una conoscenza relativamente accurata dei vari passaggi metabolici che permettono alla cellula tumorale di proliferare in maniera incontrollata e poi di crescere anche al di fuori del tumore (metastasi). Si è quindi scoperto che alcuni tumori si sviluppano per mutazioni geniche, che si traducono in alterazioni strutturali di alcune proteine importanti per la crescita dei tumori o nella loro alterata espressione e/o concentrazione.
È il caso di un recettore (Her-2 neu) over-espresso da parte di alcuni carcinomi mammari e dotato di un significato prognostico sfavorevole, in quanto può trasmettere il segnale di crescita dall’esterno all’interno della cellula tumorale. È stato quindi possibile disegnare un anticorpo capace di bloccare questo recettore e, di conseguenza, almeno in parte, la crescita tumorale. Da qui la valutazione e poi la commercializzazione di trastuzumab, primo farmaco dotato di un target così specifico e primo di una serie di farmaci che sono stati recentemente (o saranno in futuro) approvati, che vengono identificati con il nome di Targeted Therapies.
Il vantaggio di interagire con uno specifico bersaglio riconosciuto – almeno in parte – come responsabile di alcuni tumori, favorisce anche una limitata tossicità del trattamento stesso, perché il farmaco, a grandi linee, dovrebbe colpire solo le cellule che esprimono in modo quantitativamente alterato il recettore stesso e che di solito sono proprio quelle tumorali. La superficie o il citoplasma della cellula tumorale sono ricchi di possibili bersagli e negli ultimi tempi la ricerca biologica e clinica sta cercando di sfruttare al massimo questa “ricchezza”, per dare ai pazienti farmaci sempre più efficaci e sicuri».
Angiogenesi
«Un altro importante filone di ricerca, iniziato alcuni decenni fa da Judah Folkman, è quello di bloccare l’arrivo alle cellule tumorali del supplemento di sangue loro necessario per garantire, appunto, la crescita costante del tumore. Per quanto sembri paradossale, infatti, il tumore può chiedere all’organismo di aiutarlo a crescere: questo aiuto consiste appunto nella creazione di nuovi vasi che permettono al tumore sia di ingrandirsi localmente, sia di espandersi a distanza dalla propria sede di crescita, usufruendo degli stessi nuovi vasi come facili vettori delle cellule tumorali. Il lavoro di Folkman, quindi, non solo ha permesso di dare il giusto valore al processo di formazione di nuovi vasi (neo-angiogenesi), ma ha pure offerto un’arma potente alla lotta contro il cancro, portando al riconoscimento di alcuni recettori dell’endotelio vasale che sono overespressi e particolarmente funzionanti in diversi tumori. Negli Stati Uniti è stato di recente approvato e posto in commercio il bevacizumab, un farmaco che colpisce specificamente uno di questi recettori e che ha dimostrato un indubbio valore nella terapia del carcinoma del colon-retto».
Reazione immunologica
«Un terzo importante filone di ricerca è quello – non ancora del tutto conosciuto né quindi sviluppato – della reazione immunologica al tumore. Si dice che di solito l’organismo si trova ogni giorno a dover combattere l’insorgenza di poche cellule tumorali, la cui diversità stimola appunto il sistema immunitario. Se questo non avvenisse l’incidenza dei tumori sarebbe probabilmente assai più elevata. L’odierna ricerca farmacologica sta quindi cercando di capire se la somministrazione di vaccini contro uno specifico antigene tumorale, o di farmaci che stimolino la risposta anticorpale, possa aiutare il sistema immunitario dei malati di cancro. Queste sperimentazioni sono solo all’inizio e i risultati sono abbastanza contraddittori, ma questa è una strada importante da esplorare».
Perché il Nobel
Le proteine sono costituenti di tutti gli organismi viventi: piante, animali e ovviamente esseri umani.
Negli ultimi decenni la biochimica ha fatto molti passi avanti nella spiegazione del meccanismo tramite il quale la cellula produce tutte le sue varie proteine.
Invece, sono stati pochi i ricercatori interessati al meccanismo di degradazione delle proteine. Ciechanover, Hershko e Rose sono andati controcorrente e, agli inizi degli anni Ottanta, hanno scoperto uno dei processi ciclici cellulari più importanti: la degradazione regolata delle proteine.
I tre Premi Nobel per la Chimica ci hanno fatto capire, a livello molecolare, in quale maniera la cellula controlli diversi processi fondamentali, degradando certe proteine e non altre. Esempi di processi regolati dalla degradazione delle proteine mediata da ubiquitina sono la divisione cellulare, la riparazione del DNA, il controllo di qualità delle proteine di nuova formazione e parti importanti delle difese immunitarie. Quando il meccanismo di degradazione non funziona correttamente, ci ammaliamo. Il tumore della cervice uterina e la fibrosi cistica ne sono due esempi.
La conoscenza del meccanismo di degradazione delle proteine mediata dall’ubiquitina offre l’opportunità di sviluppare farmaci per la terapia di queste e altre patologie.
In pratica, grazie al lavoro dei tre Nobel, sappiamo che la cellula funziona come una “stazione di verifica” molto efficiente, in cui le proteine vengono formate e degradate a una velocità frenetica.
La degradazione non avviene in modo indiscriminato, ma attraverso un processo che è controllato in ogni fase, cosicché le proteine che in un dato momento devono essere degradate, sono marcate con un contrassegno molecolare, più o meno una sorta di “bacio della morte”.
Le proteine così contrassegnate sono poi inviate ai tritarifiuti cellulari, i cosiddetti proteosomi, in cui vengono smembrate e distrutte.
Il contrassegno è costituito da una molecola chiamata ubiquitina. Quest’ultima si lega alla proteina che deve essere distrutta e l’accompagna al proteosoma, dove viene riconosciuta come una sorta di chiave che viene inserita in una serratura e segnala che quella proteina è destinata allo smembramento. Poco prima che la proteina sia schiacciata nel proteosoma, l’ubiquitina che la contrassegna si stacca, così da poter essere riutilizzata.

Chi sono i premiati
Aaron Ciechanover, nato nel 1947 ad Haifa (Israele), si è laureato in Medicina presso il Technion (Istituto di tecnologia israeliano) di Haifa nel 1981. È professore al Dipartimento di Biochimica e Direttore del Rappaport Family Institute in Medical Sciences del Technion.
Avram Hershko, cittadino israeliano, ha 67 anni ed è nato a Karcag (Ungheria). Laureatosi in Medicina nel 1969, presso la Hadassah Medical School dell’Università Ebraica di Gerusalemme, è professore emerito al Rappaport Familiy Institute for Research in Medical Sciences del Technion di Haifa (Israele).
Irwin Rose, nato a New York (Usa) nel 1926, si è laureato nel 1952 presso l’Università di Chicago. È specialista presso il Dipartimento di Fisiologia e Biofisica del College of Medicine della University of California, Irvine (Usa).

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