Buon compleanno al ciproterone acetato

Cristina Mazzantini, N. 10 ottobre 2005

Sono passati 30 anni dall'introduzione del primo farmaco anti-androgeno: il ciproterone acetato. Questi è, attualmente, molto usato per la cura medica del carcinoma prostatico di origine ormono-dipendente. Si tratta, perciò, di una ricorrenza che non poteva passare inosservata poiché questa terapia, allora rivoluzionaria, segnò l'inizio di una serie di successi che ancora oggi continuano a salvare vite umane.
In un incontro svoltosi recentemente a Roma, a cui hanno partecipato illustri clinici ricercatori e dirigenti della Schering AG Berlino, la Clinica Urologia dell'Università "La Sapienza" si è voluto ricordare l'avvento della molecola che ancora, dopo un trentennio di promettenti sviluppi tecnologici e farmacologici rappresenta una pietra miliare nella cura della neoplasia prostatica. Questa, purtroppo, è attualmente una patologia in rapido aumento. Non solo. In molti paesi occidentali, poi, costituisce ancora la forma tumorale più frequente nei maschi.
"Il fenomeno si spiega con l'invecchiamento delle popolazioni e con la diagnosi più precoce, grazie al PSA (Antigene Specifico Prostatico). Al contrario, rispetto all'incidenza del carcinoma della prostata, non è accresciuta in modo significativo la mortalità. Infatti nei paesi dell'Unione Europea il tasso d'incidenza è di 55 casi per 100.000 uomini mentre quello di mortalità è di 22,6 per 100.000", ha dichiarato il professor Franco Di Silverio, direttore del Dipartimento di Urologia "U. Bracci" dell'Università La Sapienza di Roma. Puntualizzando poi: "Il trattamento medico del carcinoma prostatico consiste nella deprivazione androgenica. La terapia di blocco androgenico trova il suo razionale nell'arresto o nel rallentamento della crescita e della progressione della neoplasia prostatica prevalentemente di tipo androgeno-dipendente".
Alla fine degli anni 60 il professor Di Silverio e la sua équipe hanno dato il via gli studi per l'utilizzo della molecola: il ciproterone acetato. Questi era il frutto della ricerca tedesca e fino ad allora impiegato per altre indicazioni, ben diverse dal carcinoma prostatico. "La scoperta del ciproterone acetato", ha sottolineato il dottor Giuseppe Vita presidente del gruppo farmaceutico Schering Ag, "non solo fu del tutto casuale, ma rappresentò un vero e proprio colpo di fortuna. All'inizio degli anni Sessanta il professor Friedmund Neumann della Schering di Berlino, stava effettuando delle ricerche per individuare un nuovo progestinico steroideo, senza proprietà androgeniche. I ricercatori riuscirono a sintetizzare il ciproterone acetato che sembrava avere i requisiti richiesti". Bisogna dire che alla nuova molecola non venne data inizialmente l’attenzione che meritava avere.
"Alla fine degli anni Sessanta il professor Di Silverio mi chiese di poter effettuare la molecola per il trattamento del carcinoma prostatico"", ha raccontato sempre il dottor Vita. "Per effettuare le prime sperimentazioni si dovettero superare notevoli difficoltà, soprattutto di natura burocratica legate all'importazione della sostanza nel nostro Paese. Gli studi del professor Di Silverio e della sua équipe dimostrarono un effetto ormonale significativo del ciproterone acetato nell'uomo e in particolare in soggetti affetti da neoplasia".
Tali rivelazioni sono state così commentate dal professor Di Silverio: "La molecola, ancora oggi, rappresenta l'unico antiandrogeno con attività progestiniche. La sua forza è espressa da una duplice azione: periferica sulla prostata come antiandrogeno, centrale sull'ipofisi finalizzata alla riduzione dello stimolo sul testicolo e relativa produzione di androgeni. Dai primi studi emerse subito l'efficacia del farmaco nel trattamento ormonale del carcinoma prostatico e il vantaggio sugli estrogeni in termini di sicurezza e tollerabilità. L'introduzione del ciproterone acetato ha quindi segnato l'inizio di una nuova era nel trattamento medico di questo tumore".
Dal 1975, anno in cui fu messo in commercio in Italia questo capostipite della famiglia degli anti-androgeni, ne sono state utilizzate circa 12 milioni di confezioni nel mondo e a conferma dell'immutata efficacia di questo farmaco, circa la metà di queste sono state impiegate negli ultimi 10 anni. Attualmente in Italia sono circa 13mila i pazienti in cura con il ciproterone acetato.
Ma se i vecchi farmaci rimangono più che mai di grande attualità, il progresso non si ferma e il dottor. Alessandro Sciarra della Clinica Urologia dell'Università "La Sapienza" di Roma ha parlato di un farmaco innovativo e ad azione antagonista del GNRH, efficace e ben tollerato, che oggi rappresenta una delle più significative novità nella ricerca e nella clinica del trattamento medico del carcinoma prostatico.
Si tratta di una nuova frontiera per un'efficace castrazione medica nel paziente con carcinoma prostatico: è la terapia con LHRH- analoghi che agendo da analoghi e non da antagonisti causa un iniziale aumento dell'LH e FSH con concomitante aumento sierico dei livelli di testosterone.
"E' il primo composto della classe dei GNRH antagonisti approvato negli USA dalla Food and Drug Administration", ha sostenuto il dottor. Sciarra,"e questo antagonista blocca il rilascio del GNRH per cui inibisce immediatamente la produzione ipofisaria dei LH e FSH. A cascata, questa inibizione produce la soppressione della produzione del testosterone e DHT. Il suo meccanismo di azione ad antagonista sul GNRH permette di annullare l'iniziale stimolazione del FSH e LH e, quindi, del testosterone ottenuta con LHRH analoghi e produrre, quindi, una rapida e immediata castrazione farmacologia nel paziente. Tale effetto e vantaggio è stato chiaramente dimostrato in diversi trias clinici".
Fra i molti studi condotti al riguardo, uno studio europeo multicentrico di fase III su 177 soggetti con carcinoma prostatico in fase avanzata o metastatica, ha valutato la terapia con il composto della classe dei GNRH antagonisti versus blocco androgenico totale con leuprolide più bicalutamide durante un follow-up di 48 settimane. Nella valutazione a lungo termine (48 settimane) la terapia con GNRH antagonisti manteneva una riduzione del PSA, in media maggiore al 90 percento, fino al termine del follow-up e la percentuale di progressione di malattia era del 9 percento in entrambi i gruppi di trattamento. Tuttavia, fluttuazioni nei livelli di testosterone al di fuori dei range di castrazione erano presenti più frequentemente nel gruppo trattato con GNRH antagonisti (22 percento) rispetto a quello con blocco androgenico totale (8 percento) nella valutazione a 48 settimane.
Si può infine così riassumere che la terapia con il composto della classe dei GNRH antagonisti:

• produce un rapido e significativo decremento dei livelli di PSA mantenuto fino a 48 settimane;
• produce una risposta biochimica riducendo il PSA oltre il 50 percento;
• richiede necessità assoluta di follow-up più prolungati per una valutazione clinica;
• richiede necessità di studi randomizzati di confronto con LHRH analoghi in o non in combinazione con antiandrogeno su larga popolazione e follow-up superiori a 1 anno;
• riduce i livelli di FSH e mantiene gli stessi ridotti durante la terapia, offrendo un possibile meccanismo nella prevenzione o trattamento del carcinoma prostatico in fase androgeno-indipendente.

A Roma sono stati in molti a chiedersi se nel 2005 fosse ancora possibile realizzare una ricerca come quella che ha portato alla scoperta del ciproterone acetato? A tale domanda il dottor Sergio Liberatore, amministratore delegato della Schering S.p.a., ha risposto ricordando ai presenti anche giornalisti, come negli ultimi decenni nella ricerca farmaceutica si siano verificate rapide e interessanti evoluzioni. "Negli anni Sessanta e inizio Settanta l'intuizione, la genialità, il rischio d'impresa sono stati fattori determinanti e tuttora continuano a esserlo. Però, questi da soli non possono sostenere l'innovazione farmacologica. Oggi un ricercatore è in grado, con l'aiuto di sistemi computerizzati e robotizzati, di sintetizzare centinaia di migliaia di nuove molecole, la cui analisi è possibile in tempi impensabili fino a pochi anni fa.",ha puntualizzato il dottor Liberatore, "Si mira a intervenire più sulle cause che provocano la malattia che sugli effetti della stessa cioè sui sintomi. Si cercano farmaci che agiscano a livello preventivo e non solo riparativo. Questo nuovo modo di pensare comporta che la ricerca debba essere il risultato interattivo e integrativo di mondi, fino a pochi anni fa, piuttosto indipendenti e non privi di diffidenze l'uno verso gli altri: mondo accademico, istituzionale e imprenditoriale".
Il dottor Liberatore ha infine rimarcato come la ricerca in Italia e in Europa stia progressivamente perdendo terreno nei confronti degli USA. Le ragioni sono diverse e si possono riassumere nella mancanza di una mentalità da mercato unico in Europa. A ciò si aggiungano le diverse legislazioni in tema di farmaco, l'eccessiva burocratizzazione, l'esigenza di contenimento della spesa farmaceutica, l'atteggiamento delle istituzioni. Perciò il dottor Liberatore ha concluso il suo intervento con un invito alle Regioni e al Ministero della salute: "L'industria farmaceutica italiana continua a fare della ricerca e vuole continuare a farla, le si diano i supporti necessari per poterla fare".

Domande insolute su PSA e chirurgia
La situazione non è delle migliori: le strategie per la lotta al cancro prostatico vedono ormai gli specialisti schierati su fronti contrapposti. E questo sia per quanto riguarda lo screening basato sul PSA sia per le modalità d'intervento nel tumore localizzato allo stadio iniziale. Per rendersi conto della portata del disaccordo basta sfogliare le riviste medico-scientifiche degli ultimi mesi. Mentre il Journal of Urology (2004;172.1297) esce con un editoriale che vorrebbe sancire la fine dell'era dello screening per il PSA, il Lancet (2005; 365; 1447) ospita un intervento dai toni diametralmente opposti: "Il PSA", ha scritto David Crawford, Università del Colorado a Denver, "resta lo strumento migliore per la diagnosi precoce. Ritornare agli anni Ottanta, quando la maggior parte dei tumori prostatici venivano diagnosticati in fase avanzata, non può essere considerata un'opzione".
I dubbi sul ruolo della diagnosi precoce attraverso il dosaggio del PSA sono alimentati anche dalle incertezze relative alle decisioni terapeutiche.
Maggio 2005: la rivista Jama (2005; 293; 2095) ha pubblicato un lavoro sulla mortalità, a 15 anni dalla diagnosi, dei pazienti con tumore localizzato. Gli autori contestano i dati a supporto della chirurgia radicale. In base alla loro analisi effettuata sui dati del Connecticut Tumor Registry l'approccio conservativo non espone i pazienti al rischio di un aumento di mortalità a lungo termine. "Ma la storia naturale della malattia rimane un mistero", ha osservato un editorialista "neutrale" e bisognerà aspettare le conclusioni degli studi randomizzati di confronto tra chirurgia e strategia di osservazione ("watchful waiting"). Ha risposto immediatamente il New England Journal of Medicine (2005; 352; 1977) con i risultati dello Scandinavian Prostate Cancer Group Study. Dopo 10 anni di follow-up, i pazienti con tumore della prostata allo stadio iniziale avviati a chirurgia radicale hanno usufruito di alcuni importanti vantaggi rispetto ai soggetti "watchful waiting": "Nel gruppo trattato chirurgicamente", hanno concluso gli autori, "la riduzione assoluta del rischio di morte a 10 anni è piccola, ma la riduzione del rischio di metastasi e progressione locale è sostanziale".

Tumori della tiroide in gravidanza
Sono cinque le donne in gravidanza operate per carcinoma della tiroide in anestesia locale al Policlinico universitario Agostino Gemelli di Roma. Gli interventi sono perfettamente riusciti sulle giovani donne, di età compresa tra i 28 e i 30 anni, che hanno regolarmente proseguito la gestazione.
L'intervento reso indifferibile dalla diagnosi di neoplasia alla tiroide è stato possibile, garantendo l'assoluta sicurezza per la salute della paziente e del nascituro, grazie a una nuova metodica chirurgica messa a punto dall'équipe del professor Rocco Bellantone, direttore dell'Unità Operativa di Chirurgia Endocrina del Policlinico dell'Università Cattolica.
La tecnica si basa, oltre all'infiltrazione del plesso cervicale superficiale e/o profondo con anestetico locale, sull'uso degli strumenti "mini-invasivi" per la soluzione "video-assistita", quando possibile, e del bisturi a ultrasuoni che permette minori sanguinamenti e una sensibile riduzione dei tempi operatori.
Le prime due donne, operate nell'ultimo anno, hanno già dato alla luce due splendidi bambini. Le altre tre (al sesto mese, alla ventisettesima e alla quattordicesima settimana di gestazione al momento dell'operazione), sottoposte all'intervento recentemente, non hanno presentato alcun problema. "È consigliabile arrivare almeno alla tredicesima settimana prima di essere operate con la nuova procedura chirurgica", ha osservato il professor Alessandro Caruso, direttore della Clinica ostetrica del Gemelli, che ha collaborato allo studio.
"Con questa casistica, ancora piccola ma già molto significativa, e con l'esperienza degli anestesisti e dei ginecologi che lavorano con noi, vorremmo essere un punto di riferimento per un problema, fortunatamente raro, ma che può disorientare le giovani pazienti", ha puntualizzato il professor Bellantone. Negli ospedali italiani l'asportazione della tiroide a seguito di diagnosi di tumore è uno degli interventi più eseguiti. Il 70 percento dei casi riguarda le donne, la maggior parte delle quali in età fertile: l'incidenza di cancro per i noduli tiroidei solitari nei pazienti di età inferiore ai 25 anni raggiunge il 60 percento dei casi.
In Italia il 10-12 percento della popolazione presenta alterazioni della tiroide e il problema è ancora più accentuato nelle regioni dove è presente il gozzo endemico, nelle quali risulta colpito anche il 30-40 percento dei soggetti. Si tratta dunque di un vero e proprio problema sociale. Questo dato spiega l'importanza di disporre di approcci in grado di affrontare efficacemente la gestione del tumore della tiroide con elevati livelli di sicurezza, tali da poter intervenire anche nelle donne in gravidanza.
"Diagnosticare una neoplasia maligna durante la gravidanza pone sempre problemi di indicazione chirurgica e di gestione dell'intervento", ha chiarito sempre il professor Bellantone: "La somministrazione di farmaci e di anestetici, soprattutto nei primi tre mesi, potrebbe esporre a rischi. D'altro canto oggi non è certo lecito procrastinare il trattamento di un tumore, correndo il rischio che accresca e si diffondano metastasi. Per risolvere entrambi i problemi oggi siamo in grado di operare subito la donna in gravidanza in anestesia locale".
L'asportazione di tutta la tiroide in anestesia locale è un intervento eseguito in pochi centri al mondo.
Disporre di tecniche chirurgiche innovative come quella mininvasiva messa a punto dall'équipe del professor Bellantone consente non solo di ottenere risultati finali migliori da un punto di vista estetico (effettuando incisioni molto piccole si producono cicatrici minuscole), ma anche di ridurre notevolmente i rischi, gli effetti collaterali, più frequenti nelle tecniche tradizionali, e i tempi di degenza.

Indirizzi utili
Policlinico universitario Agostino Gemelli
Largo A. Gemelli, 8 - 00168 Roma
Centralino: 06 30151 Fax: 06 3051917
Prenotazioni/informazioni: 06 35504660 - 06 3551033.0-2

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