Nuove frontiere per la neurooncologia

Lara Bettinzoli, N. 11 novembre 2005

Dal 24 al 26 giugno si è svolto ad Arezzo il convegno internazionale “Updates in Neuro-oncology”, al quale hanno preso parte alcuni dei più importanti esponenti della neurooncologia e neurochirurgia italiana e internazionale e molti specialisti che operano nel campo dei tumori cerebrali. I temi discussi hanno permesso di delineare lo stato dell’arte nella terapia dei tumori maligni del sistema nervoso centrale e di chiarire le strategie terapeutiche alla luce delle più recenti scoperte scientifiche nel campo. Per la prima volta in Italia, sono state riunite l’esperienza dello scienziato, del neurologo e del neurochirurgo, sotto un profilo multidisciplinare.
Secondo il dottor Di Meco, neurochirurgo dell’Istituto Nazionale Neurologico C. Besta e ricercatore associato presso il Dipartimento di Neurochirurgia dell’Università Johns Hopkins di Baltimora, "Il meeting ha rappresentato un momento fondamentale per il rafforzamento del preesistente rapporto di collaborazione scientifica intrecciato tra i due Istituti. Sulla base di questa collaborazione sono, infatti, previste riunioni scientifiche periodiche mediante collegamenti in teleconferenza, durante le quali i ricercatori e i neurochirurghi dei due Istituti si scambieranno informazioni circa lo stato delle varie ricerche e discuteranno casi clinici di particolare interesse scientifico".
Molteplici sono stati i temi affrontati durante il congresso e con il dottor Di Meco facciamo il punto sui risultati emersi.

Le cellule staminali
Largo spazio è stato dedicato alle recenti acquisizioni sulle cellule staminali tumorali. In particolare è stato descritto e discusso il possibile ruolo delle cellule staminali neurali nella genesi e nella crescita dei tumori cerebrali maligni primitivi, alla luce delle recenti scoperte emerse grazie a uno studio collaborativo, che ha coinvolto l’Istituto Nazionale Neurologico “C. Besta”, i ricercatori dell’Università Johns Hopkins di Baltimora e il laboratorio del professor Angelo Vescovi (Università Milano Bicocca e San Raffaele).
"Gli studi di laboratorio, dimostrano in maniera inconfutabile - spiega il dottor Di Meco - che il glioblastoma multiforme contiene dei precursori neurali dotati di tutte le proprietà proprie delle cellule staminali neurali (NSC)". Questi precursori appaiono unipotenti (astrogliali) in vivo, e multipotenti (neuronali, astrogliali e oligodendrogliali) in vitro, in maniera simile, ma non identica, alle corrispettive NSC normali. Soprattutto, se inoculate nel cervello di animali immunocompromessi, queste cellule danno origine a tumori che riproducono fedelmente le caratteristiche istologiche, citologiche e architetturali proprie della patologia umana, incluse le tipiche capacità di infiltrazione e di migrazione (caratteristiche mai riprodotte nei comuni modelli tumorali animali). Questa proprietà di "iniziazione tumorale" viene mantenuta inalterata attraverso trapianti seriali. Pertanto tali cellule, che possiedono tutti i requisiti per essere definite "cellule tumorali staminali di glioblastoma", appaiono direttamente coinvolte nella crescita e nella recidiva dei glioblastomi. Le cellule tumorali staminali di glioblastoma possono essere usate di routine per creare delle linee cellulari tumorali paziente-specifiche. Queste linee cellulari possiedono, infatti, distinti attributi proliferativo-differenziativi paziente-specifici, che appaiono geneticamente determinati. Questo è dimostrato dalla stabilità di linee cellulari clonali, che possiedono proprietà che si mantengono identiche a quelle delle cellule direttamente isolate dal tumore nativo, anche dopo multipli passaggi in vitro e trapianti seriali ortotopici in vivo. Infine, queste linee cellulari offrono l’opportunità, senza precedenti, di produrre dei modelli tumorali in vivo e in vitro paziente-specifici, per mezzo dei quali è possibile individuare, da un lato eventuali marker diagnostici e dall’altro verificare la risposta a trattamenti sperimentali mirati al singolo paziente.

Tecniche di trattamento in ambito preclinico-laboratoristico
Un altro importante tema discusso è stato quello dello sviluppo di tecniche di trattamento in ambito preclinico-laboratoristico e quindi del trasferimento di tali tecniche sul piano clinico. Il professor Henry Brem dell’Università Johns Hopkins, ideatore del sistema di trattamento locoregionale dei tumori cerebrali maligni, basato sull’impiego di polimeri impregnati di chemioterapici, ha descritto quest’innovazione terapeutica: "Una volta rimossa la neoplasia - ha spiegato il professor Brem - il chirurgo riveste la cavità chirurgica con queste “cialde” impregnate di chemioterapico, offrendo così al paziente un doppio trattamento, chirurgico e chemioterapico al tempo stesso. La chemioterapia loco-regionale, ha il vantaggio di garantire alte dosi di farmaco nel sito tumorale e di limitare gli effetti collaterali".
L’efficacia della chemioterapia nel trattamento dei tumori cerebrali maligni è, infatti, significativamente limitata dalla presenza della barriera emato-encefalica (BEE) che limita la penetrazione del parenchima cerebrale da parte di agenti terapeutici. Di conseguenza, al fine di raggiungere concentrazioni di farmaco efficaci a livello del sito tumorale, devono essere somministrate, per via sistemica, dosi di farmaco molto elevate. Sfortunatamente, la tossicità sistemica è dose-limitante e la dose tollerata, spesso non permette di raggiungere concentrazioni efficaci a livello tumorale. L’attenzione dei ricercatori si è rivolta quindi allo sviluppo di trattamenti innovativi; in particolare, l’osservazione che l’80% dei gliomi maligni recidiva nel raggio di 2 cm dal sito tumorale originario, unita alla considerazione che le metastasi sono eccezionalmente rare, hanno indotto i ricercatori ed i clinici a concentrare i propri sforzi nel controllo locale della malattia. In quest’ottica, la somministrazione diretta di un agente antitumorale a livello del tumore, rappresenta una strategia di controllo locale della malattia, che permette di superare le limitazioni imposte dalla BEE. Un ulteriore vantaggio offerto da questo tipo di tecnologia, è rappresentato dalla possibilità di utilizzare agenti terapeutici il cui impiego, nel trattamento dei tumori cerebrali, è sempre stato controindicato per problemi di tossicità sistemica. L’interesse per questa metodica è aumentato, nel nostro Paese, poiché l’impianto endocavitario di wafers che rilasciano BCNU, già approvato dall’FDA (Food and Drug Administration) americana, nel 1996, è stato in questi giorni approvato anche in Italia come trattamento d’elezione per i tumori maligni del sistema nervoso centrale.
Ma l’impiego dei polimeri biodegradabili non è l’unico sistema per la somministrazione loco-regionale di farmaci nei tumori cerebrali; il dottor Boiardi dell’Istituto Neurologico Carlo Besta ha, infatti, illustrato i risultati ottenuti con il trattamento loco-regionale, utilizzando cateteri impiantati nel contesto di una cavità di resezione postchirurgica e collegati a serbatoi sottocutanei; sempre Boiardi ha descritto i risultati preliminari ottenuti nel corso di uno studio di “fattibilità” basato sull’infusione intraparenchimale di un chemioterapico, il mitoxantrone, per mezzo di cateteri impiantanti nel tumore stesso e connessi a un sistema di infusione a pompa, che infonde il farmaco. L’infusione interstiziale, nel contesto del parenchima cerebrale, crea una pressione che, per convezione, consente la penetrazione di larghe quantità di farmaco nell’ambito di ampie regioni cerebrali (convection-enhanced delivery). Sfruttando tali principi, questa metodica consente di ottenere il rilascio controllato di grosse concentrazioni di farmaco, con un volume di distribuzione che è funzione lineare del volume di infusione.

La chirurgia
Un altro punto cardine del meeting è stato rappresentato dalle recentissime evoluzioni della tecnica chirurgica, spaziando dalla robotica, alle tecniche di neuronavigazione assistita dal computer, fino alla presentazione e discussione delle tecniche di stimolazione corticale intraoperatoria, in condizioni di veglia (awake surgery), al fine di “mappare” e quindi risparmiare dalla exeresi chirurgica, le aree corticali funzionalmente eloquenti. Robotica e neuronavigazione
Il neuronavigatore rappresenta un sistema computerizzato di ricostruzione tridimensionale delle strutture cerebrali. Si basa su un sistema di telecamere che riconoscono determinati punti di riferimento, posti sulla superficie del cranio e un sistema computerizzato in grado di integrare le informazioni inviate dalle telecamere, con immagini di RM o di TC precedentemente acquisite. In questo modo è possibile pianificare l’intervento chirurgico, individuando con esattezza la posizione della lesione e scegliendo la via di aggressione più appropriata. In ogni momento, durante l’esecuzione dell’intervento, il chirurgo è in grado di controllare la propria posizione e i rapporti di questa con la lesione da asportare, inoltre il sistema offre indicazioni al chirurgo circa la completezza dell’asportazione della lesione. In particolare, nel caso di lesioni situate in profondità o in sedi funzionalmente delicate (area motoria, linguaggio, ecc.), questa tecnica appare oggi insostituibile, soprattutto se combinata con un’altra tecnica di più recente acquisizione (almeno nella sua formulazione moderna) quale la awake surgery.

Awake surgery
La possibilità di eseguire la resezione di tumori cerebrali in area motoria e del linguaggio, in un paziente sveglio e collaborante, presenta il vantaggio di consentire il mappaggio corticale, minimizzando il rischio di deficit neurologico postoperatorio; questo, soprattutto, in caso di tumori molto estesi, che espongono sicuramente a un rischio maggiore, o di tumori di grado altamente maligno, la cui completa rimozione non assicura un miglioramento della prognosi di sopravvivenza, comportando invece un’alta percentuale di danno neurologico e quindi una qualità di vita scadente. Per mappaggio corticale si intende l’individuazione di aree neuronali mute, ovvero la cui lesione non determina deficit neurologici, attraverso cui il neurochirurgo può accedere al tumore, risparmiando tessuto cerebrale nobile. Questa procedura prevede due fasi, una preoperatoria e una intraoperatoria. Nella fase preoperatoria i pazienti eseguono la Risonanza Magnetica Funzionale, che individua le aree neuronali funzionali, tramite attivazione diretta di neuroni corticali, indotta da uno specifico stimolo. Il mappaggio corticale viene poi completato nella fase intraoperatoria, con lo stimolo diretto della corteccia cerebrale in un paziente sveglio e collaborante, così da individuare più precisamente le aree mute, che consentiranno la via d’accesso al tumore e la massima resezione possibile dello stesso, riducendo al minimo il rischio di deficit neurologico postoperatorio e garantendo una migliore qualità di vita.

La chirurgia oncologica spinale
La presenza dei più grandi esperti del settore, come il professor Gokaslan del Johns Hopkins e il professor Rhines di MD Anderson (Houston), ha permesso di fare il punto circa il trattamento della patologia tumorale spinale. Sono state discusse le varie opzioni di trattamento, che vanno dalla resezione/ricostruzione chirurgica al trattamento radiante fino alle tecniche di vertebroplastica. Gokaslan e Rhines hanno affrontato il tema del trattamento dei tumori primitivi della colonna: molte di queste lesioni non possono essere adeguatamente trattate con radioterapia o con chemioterapia e alcune sono resistenti alle terapie non chirurgiche. Sembra, infatti, che questi tumori vengano meglio trattati con una exeresi chirurgica radicale e che una resezione en bloc di questi dovrebbe offrire al paziente prospettive migliori di cure o di sopravvivenza a lungo termine. D’altronde la complessità anatomica delle strutture che compongono la colonna vertebrale fa sì che la resezione in blocco risulti, dal punto di vista tecnico, estremamente difficile. Non solo la necessità di preservare l’integrità delle strutture nervose, ma anche l’obbligo di una conoscenza minuziosa dell’anatomia vascolare e viscerale paraspinale, rendono questo tipo di approccio estremamente difficoltoso. Anche la ricostruzione della colonna, che dovrebbe poter garantire al paziente, durevoli e soddisfacenti condizioni postoperatorie, rappresenta un momento chirurgico importante e delicato.
Durante il meeting, sono state illustrate anche le tecniche di resezione in blocco dei tumori primitivi della colonna a livello cervicale, toracico, lombare e sacrale.
È stato affrontato l’argomento dei tumori intradurali extramidollari ed è stato sottolineato il ruolo fondamentale della chirurgia, nella loro cura. I tumori intradurali extramidollari rappresentano circa i due terzi della patologia intraspinale e sono rappresentati fondamentalmente da meningiomi e schwannomi. Per questo tipo di tumori, la terapia che offre maggiori possibilità di cura, è quella chirurgica, mirata all’asportazione completa della neoplasia.
Si è discusso, infine, del trattamento delle lesioni tumorali intramidollari dei bambini e dei giovani adulti. I tumori intramidollari dell’età pediatrica sono piuttosto rari e rappresentano solo una piccola percentuale di tutti i tumori del sistema nervoso centrale. L’approccio terapeutico di tali tumori si presenta ancora, sotto certi aspetti, controverso. La maggioranza di tali tumori è istologicamente benigna, con una larga percentuale di astrocitomi e gangliogliomi. Gli ependimoi, che sono invece più frequenti negli adulti, risultano relativamente rari nei bambini. La maggioranza di queste lesioni si sviluppa più frequentemente a livello cervicale e i sintomi più frequenti sono il dolore e i disturbi motori. La resenzione di queste lesioni può essere effettuata efficacemente utilizzando strumentazioni chirurgiche sofisticate, quali l’aspiratore a ultrasuoni, il laser, e il monitoraggio neurofisiologico. L’asportazione radicale di questi tumori offre le migliori possibilità di guarigione a lungo termine, dal momento che la maggior parte di essi è istologicamente benigna. La terapia radiante adiuvante dovrebbe essere somministrata solo in caso di patologia di alto grado o maligna. I tumori maligni hanno una prognosi sfavorevole e in tali casi dovrebbe essere eseguito solo un debulking conservativo della lesione. Infine le deformità spinali rappresentano purtroppo una conseguenza frequente di tali interventi nei bambini con necessità - in almeno un 35% di questi casi - di ricorrere a interventi di stabilizzazione.

Le metastasi cerebrali
Le metastasi cerebrali rappresentano, in neurooncologia, un problema di rilievo per l’incidenza sempre maggiore in relazione sia alle moderne tecniche di rilevazione diagnostica (RM e PET in particolare), sia al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da malattie tumorali sistemiche.
Le metastasi cerebrali si sviluppano nel 20-40% dei pazienti affetti da cancro. Questo numero è probabilmente destinato ad aumentare grazie all’introduzione dell’uso, nelle metodiche diagnostiche, della Risonanza Magnetica Nucleare. Il tumore primitivo di tipo istologico è strettamente associato alla frequenza di metastasi e al pattern di diffusione a livello cerebrale. L’istotipo più frequentemente associato a metastasi cerebrali, è rappresentato dal tumore polmonare (intorno al 50% delle metastasi cerebrali), seguito dal tumore mammario (circa 15%) e quindi dal melanoma (circa 9%).
Senza trattamento, le metastasi cerebrali sono destinate a una prognosi infausta. Pazienti non trattati hanno, infatti, una sopravvivenza media di circa quattro settimane e quasi tutti muoiono a causa della localizzazione cerebrale. Il trattamento ottimale delle metastasi cerebrali tuttavia non è ancora definito; sia la radioterapia che la chirurgia e la radiochirurgia hanno un’efficacia relativa.
Esistono vari fattori da prendere in considerazione al fine di assicurare un trattamento ottimale delle metastasi; questi includono la condizione di avanzamento della malattia a livello sistemico, le condizioni neurologiche alla diagnosi, il numero e l’estensione delle metastasi cerebrali. Durante il convegno sono state discusse e confrontate sia le tecniche chirurgiche, sia quelle radioterapiche e le specifiche indicazioni nel trattamento di tale patologia. In particolare sono state illustrate due tra le più moderne tecniche in uso per la radiochirurgia: la Gamma-knife e il Cyber-knife. Per quanto riguarda la chirurgia è stato definito ed enfatizzato il ruolo del neuronavigatore nell’individuazione e nel reperimento delle lesioni di piccole dimensioni. È inoltre emersa la tendenza di alcuni chirurghi a estendere le indicazioni per la exeresi, anche in presenza di più lesioni.

Approfondimenti
AITC - Associazione Italiana Tumori Cerebrali
www.tumoricerebrali.it

Aimac - Associazione Italiana Malati Di Cancro
Una sezione dedicata ai tumori cerebrali
www.aimac.it

The American Brain Tumor Association
Informazioni, trattamenti, ricerche aggiornate, in inglese.
www.abta.org

Brain Tumor Society
www.tbts.org

The Childhood Brain Tumor Foundation
Sito dedicato ai tumori cerebrali nell’età evolutiva, in inglese.
www.childhoodbraintumor.org

National Cancer Institute
Informazioni sul tumore cerebrale negli adulti e in età pediatrica, in inglese.
www.cancernet.gov

Indirizzi utili
Tumore Cerebrale - Alcuni Centri di Cura

Regione Emilia Romagna
Ferrara
Arcispedale Sant’Anna
Corso Giovecca 203, 44100 Ferrara
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Unità Operativa Neurochirurgia II - Dipartimento di Neuroscienze Chirurgiche - tel.02.2394411.412
Unità Operativa - Neurologia dello Sviluppo - Dipartimento di Neuroscienze Cliniche - Centro di riferimento per i Tumori Cerebrali Infantili - tel. 02.2394217.218.360.229

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