Terapie biologiche: tumore nel mirino

Valentina Ardia, N. 1/2 gennaio/febbraio 2006

È l’epoca dei farmaci intelligenti, delle cosiddette terapie biologiche, di cure che blocchino il tumore grazie all’azione di sostanze fisiologicamente presenti nel nostro organismo. Le sperimentazioni di nuovi farmaci stanno dando ottimi risultati e la ricerca punta sullo studio di molecole e proteine, per arrestare il male del ventunesimo secolo.
Evoluzione. Questo è il termine che accompagna la ricerca oncologica - e non solo - degli ultimi 20 anni, protesa verso una conoscenza approfondita della biologia tumorale, che apre finalmente le porte a strade nuove per la battaglia finale contro questa patologia. Per la prima volta i ricercatori hanno avuto a disposizione una serie di tecniche molto sofisticate per studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare e così, grazie all’identificazione di molecole che interagiscono con uno specifico difetto, l’approccio alla farmacologia è radicalmente mutato, passando da una farmacologia basata sulla malattia ad una terapia trasversale guidata sul difetto molecolare.
Dopo la chirurgia e la radioterapia, non bisogna scordare che le grandi vittorie contro il cancro sono anche dovute alla scoperta di farmaci efficaci. Vengono chiamati farmaci intelligenti poiché colpiscono bersagli specifici all’interno della cellula tumorale e hanno l’obiettivo di disattivare quest’ultima, impedirle di nuocere piuttosto che ucciderla, come avviene invece con la chemioterapia tradizionale, che si porta dietro anche effetti collaterali devastanti. Va segnalato, però, che non è facile seguire a pieno l’iter di questi farmaci, stabilirne l’efficacia, perchè magari, dopo la cura, il tumore rimane dov’è, si stabilizza e non nuoce più, a differenza della chemioterapia classica, dove si misura l’effetto dei farmaci con la scomparsa o la diminuzione della massa tumorale. Ciò che sta cambiando nella medicina moderna è l’approccio al paziente, non più visto come un caso clinico generale, ma come individuo, per il quale si studia una cura personalizzata. È stato, così, possibile rilevare un dato apparentemente banale, ma in realtà significativo: quante sostanze utilizzate risultino efficaci in alcuni pazienti, ma tossiche in altri. La ragione è probabilmente nascosta nel profilo genico individuale, che va esaminato prima della cura. Deriverà, infatti, dallo studio dei geni (genoma) la cura più radicale contro il cancro, ma non solo. Dal gene, oggi, si è passati allo studio del suo prodotto, la proteina (proteoma) e dei meccanismi di trascrizione dal gene alla proteina stessa (il trascrittoma). Il cancro viene visualizzato come se fosse un bersaglio da colpire, per questo le terapie biologiche possono anche essere denominate target therapy. L’azione “target”, del farmaco influenza positivamente il risultato terapeutico, com’è stato dimostrato in molti studi clinici randomizzati. Attraverso un’azione selettiva vengono così preservate dall’azione dei farmaci, le cellule sane dell’organismo, con un miglioramento quindi del profilo di tollerabilità del trattamento stesso, a tutto vantaggio del paziente e della sua qualità di vita. L’azione di queste molecole è specifica e ciò le rende potenzialmente più efficaci e meno tossiche. Lo “spettro d’azione” è però limitato a quei particolari sottogruppi di neoplasie, che dipendono da specifiche alterazioni molecolari. Dati derivati dalla recente ricerca clinica, sostengono la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati sui differenti bersagli molecolari. Alcuni di questi farmaci hanno superato celermente le fasi della sperimentazione controllata, diventando di comune impiego nella pratica clinica.
La terapia biologica mira, in pratica, a identificare le diversità tra il tessuto malato e quello sano, per indurre l’organismo a combattere spontaneamente il tumore grazie, appunto, all’intervento di molecole capaci di stimolare, indirizzare o ripristinare le difese naturali del paziente contro la malattia. Comunemente denominati farmaci biologici, in realtà il nome corretto sarebbe quello di modificatori delle risposte biologiche (BRM) o immunoterapia.
La sperimentazione clinica delle terapie biologiche, ha poi evidenziato alcuni aspetti ricorrenti che possono essere sintetizzati nei seguenti quattro punti:

1. si riscontra un’azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali;
2. si è verificata una modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo;
3. la possibile somministrazione per via orale facilita il percorso riabilitativo del paziente, che può avvenire in ambito ambulatoriale;
4. si riscontra una sostanziale inibizione della crescita tumorale.

Proprio di questo si è discusso durante l’incontro di ottobre presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano, riguardante le nuove strategie e i nuovi farmaci biologici attualmente in fase di sperimentazione all’Istituto e nei principali centri del mondo. Ideatore e relatore della conferenza divulgativa aperta al pubblico, il dottor Giorgio Parmiani, direttore del dipartimento funzionale nuove tecniche diagnostiche e terapeutiche dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano, che in quest’intervista ci illustra progressi e obiettivi della ricerca biologica.
Qual è il panorama attuale nella sperimentazione delle terapie biologiche?
Partendo dal presupposto che i farmaci biologici comprendono un campo molto vasto, si può fare una divisione basilare in due grandi sottocategorie:

1. Farmaci biologici per eccellenza, sono i vaccini in primis e l’immunoterapia.
In questa direzione la ricerca è in piena attività e ci sono già molti test in atto su pazienti che hanno deciso di seguire terapie biologiche, per esempio nel trattamento dei tumori al colon e alla prostata. Devo ammettere che i risultati ottenuti possono essere considerati sì importanti, ma non esaltanti dal punto di vista clinico. L’obiettivo è quello di poter ottenere, in pochi anni, risultati stabili. Riscontriamo, comunque, nei casi da noi trattati presso l’Istituto Tumori di Milano, un notevole beneficio nei pazienti che si sono sottoposti a tali cure con periodi di assenza della malattia e una prospettiva di vita più lunga.
Il vantaggio maggiore è sicuramente la non tossicità di questi farmaci che, rispetto alla chemioterapia, hanno sicuramente un impatto meno invasivo, anche se è bene precisare che una terapia non esclude l’altra. Anzi spesso vengono integrate tra loro.

2. Farmaci con bersaglio molecolare.
Dopo molti studi si sono individuati, nelle cellule tumorali, dei veri e propri bersagli da attaccare in maniera specifica, in altre parole è oggi possibile colpire una molecola importante per la sopravvivenza della cellula tumorale, provocando di conseguenza la morte della cellula malata, magari per mancanza di nutrimento.
Quali sono i farmaci a bersaglio molecolare oggi in uso?
Abbiamo gli antiangiogenetici: farmaci che impediscono al tumore di essere nutrito tramite vasi sanguigni che appunto vengono bloccati, eliminati dal farmaco. In questo caso si hanno buoni risultati e gli effetti collaterali sono minimi, ma può capitare di avere piccole emorragie, poiché si va ad intervenire direttamente sui vasi sanguigni.
Abbiamo poi dei farmaci che impediscono alla cellula malata di moltiplicarsi, agendo come un anticorpo.
Quali sono i passi successivi che la ricerca sta intraprendendo?
La ricerca è volta a comprendere esattamente quali siano le molecole più adatte a essere introdotte nelle nuove terapie biologiche, affinché sia sempre più possibile dirigersi verso una visione di terapia individuale e personalizzata per ciascun paziente.
Come proseguono gli studi sotto il profilo genetico?
L’obiettivo è chiaro: vogliamo capire quale individuo sia più o meno sensibile ad un determinato farmaco, anche se non siamo ancora in grado di indicare un profilo genetico completo. È comunque possibile determinare se il paziente ha un assetto genetico adatto alla terapia proposta.
Obiettivi della sperimentazione?
Garantire al maggior numero di pazienti il farmaco più appropriato. Riuscire a creare una scheda specifica per ogni tumore, che identifichi differenze e caratteristiche dello stesso, così da stilare un profilo dettagliato e personale. Per fare ciò sarà fondamentale sviluppare e sovvenzionare gli studi in genomica e proteomica.

Per saperne di più: genomica e proteomica
L’Area di ricerca Genomica e Proteomica riguarda attività basate sull’indagine molecolare dei trascritti e delle proteine presenti in un comparto cellulare. Essa è basata sulla separazione di centinaia di prodotti proteici, sulla quantizzazione di prodotti d’espressione specifici, e sulla ricerca dei meccanismi alla base di processi biologici, includendo sia ricerche a carattere metodologico che tecnologico. Quest’area è altamente multidisciplinare e richiede l’integrazione di conoscenze biochimiche, bioanalitiche, bioinformatiche e biomolecolari. Tale studio globale è finalizzato alla comprensione dei meccanismi biologici in determinate condizioni fisiologiche e patologiche, negli organi sotto esame. L’obiettivo è l’identificazione dei target molecolari coinvolti e l’individuazione dei meccanismi che scatenano l’adattamento o la progressione della malattia. Lo studio proteomico richiede il continuo sviluppo di metodi per il miglioramento delle capacità separative, della sensibilità e delle possibilità d’interpretazione dei dati correlati ai segnali biologici. I risultati delle ricerche sono: nuovi target e nuove metodologie. L’Area Genomica e Proteomica si sviluppa in tre linee di ricerca principali, che riguardano rispettivamente: la proteomica sistematica, la proteomica differenziale, lo sviluppo di nuove metodologie separative:

• La proteomica sistematica prevede l’identificazione delle proteine maggiormente espresse in un tessuto e la costruzione di un archivio conoscitivo.
• La proteomica differenziale prevede la quantizzazione delle proteine differenzialmente espresse e l’identificazione delle molecole coinvolte nei processi fisiologici e fisiopatologici.
• Nuove metodologie separative. Quest’area comprende lo sviluppo di nuove metodologie per la caratterizzazione di molecole biologicamente attive, come peptidi e proteine, utilizzando sistemi ad alta risoluzione.

Si punta ora alla comprensione dell’informazione racchiusa nel DNA. E per fare questo si procede allo studio dell’RNA (acido ribonucleico), la molecola che deriva direttamente dal DNA - di cui è una copia - e che finora si pensava servisse essenzialmente alla produzione di proteine utili alla cellula.
In altre parole, dal genoma si passa al cosiddetto trascrittoma, l’insieme di tutte le molecole di RNA presenti in una cellula.

Storia dei farmaci
Nei primi anni del ventesimo secolo, l’unica cura possibile per il cancro era la chirurgia, limitata ai casi di tumore scoperti in fase iniziale e totalmente asportabili. È con la scoperta dei primi farmaci chemioterapici che il “male incurabile” si trasforma nel “male curabile”. Ma come è avvenuto un cambiamento così importante?
La scoperta che alcune sostanze erano in grado di bloccare la duplicazione cellulare è stata quasi casuale: durante la Prima Guerra Mondiale, i soldati esposti alle cosiddette mostarde azotate, presentavano forme di anemia e leucopenia e disturbi a tutti gli organi caratterizzati da un rapido turnover cellulare. Negli anni Quaranta, i ricercatori hanno quindi sviluppato farmaci basati sui principi delle mostarde azotate (i cosiddetti agenti alchilanti). Pochi anni dopo, il pediatra statunitense Sidney Farber, dell’Università di Boston, dimostrò che l’aminopterina, una vitamina derivata dall’acido folico, era in grado di indurre la remissione, nei bambini malati di leucemia acuta. Questo farmaco è stato il precursore di uno dei chemioterapici ancora oggi più comunemente usati. La prima terapia per il cancro metastatizzato fu introdotta nel 1956. Parallelamente allo sviluppo di questi farmaci, l’industria farmaceutica ha lavorato alle terapie complementari in grado di rendere meno tossica e più tollerabile la chemioterapia: nuove sostanze adiuvanti, farmaci antiemetici e farmaci antianemici. Ulteriori sviluppi si avranno con la messa a punto dei cosiddetti farmaci biologici, il primo dei quali è stato commercializzato nel 2000. Ora, ci si affaccia con determinazione al campo dell’immunologia dei tumori, con la creazione dei cosiddetti “vaccini contro il cancro”. Il primo di essi è stato commercializzato per la cura del melanoma, ma ulteriori studi sono in corso per estendere questa strategia ad altre forme di cancro. (Fonti: Istituto Superiore di Sanità, Progetto Epicentro, www.epicentro.iss.it, American Cancer Society e “farmaci e vita”, progetto di Farmindustria per la campagna di comunicazione dell’industria farmaceutica, www.farmaci-e-vita.it/tumori)

Indirizzi utili
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori
Via G. Venezian, 1 - 20133 - Milano
Tel.: 02.2390.3294

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