Cellule killer contro il cancro rinofaringeo

Lara Bettinzoli, N. 1/2 gennaio/febbraio 2006

All’Ospedale Niguarda di Milano e al Policlinico San Matteo di Pavia si sta sperimentando da qualche mese una nuova cura contro il cancro rinofaringeo. Sono stati trattati dieci pazienti: in sei casi si è osservato un beneficio clinico, in due pazienti una vera e propria regressione della malattia, e questo grazie all’azione di specifiche “cellule soldato”.
Dei dieci pazienti con carcinoma del rinofaringe non più sensibile alle terapie convenzionali (la chemioterapia e la radioterapia), in quattro si è verificato il blocco della progressione e in due una vera e propria regressione del tumore. Questi gli incoraggianti esiti della sperimentazione della nuova terapia, basata sull’utilizzo di cellule “killer” che colpiscono selettivamente le cellule del tumore del rinofaringe. In particolare questi linfociti riconoscono come bersaglio terapeutico alcune proteine codificate dal virus di Epstein-Barr (EBV), contenuto per il 90% dei casi nelle cellule di questo tipo di carcinoma.
La sperimentazione è stata condotta per la parte clinica dal dottor Paolo Pedrazzoli presso l’Oncologia Medica Falck dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano, diretta dal dottor Salvatore Siena, e per la parte di laboratorio dalla dottoressa Patrizia Comoli presso il Laboratorio di Ricerca di Immunologia dei Trapianti, coordinato dalla dottoressa Rita Maccario e afferente all’Oncologia Pediatrica dell’IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, diretta dal dottor Franco Locatelli.

Due fasi della ricerca
La ricerca è stata condotta in due fasi: durante la prima, quella clinica svoltasi al Niguarda, i linfociti dei singoli pazienti sono stati raccolti attraverso un semplice prelievo di sangue; poi sono stati preparati nei laboratori del San Matteo, per far loro svolgere la funzione di “linfociti killer”, in grado di uccidere specificamente le cellule tumorali contenenti il virus di Epstein-Ban. Le cellule così programmate sono state somministrate per endovena ai pazienti e i test di laboratorio hanno potuto confermare la loro specificità contro il carcinoma.
Ma chiediamo direttamente ai ricercatori che si sono occupati di questo studio, come sono giunti a risultati tanto incoraggianti.
Dottoressa Comoli come si è svolta la prima fase della ricerca, quella di laboratorio?
Questa particolare terapia (detta terapia cellulare) consiste nell’utilizzare linfociti, selezionati in laboratorio per la loro capacità di riconoscere proteine del virus di Epstein-Barr (EBV), in grado di mediare la distruzione di cellule tumorali che portano sulla loro superficie tali proteine. L’EBV, infatti, può essere presente nelle cellule di alcuni tumori dell’uomo, tra i quali i linfomi post-trapianto, la malattia di Hodgkin e il carcinoma del rinofaringe. Le proteine del virus funzionano da bersaglio, riconosciuto dai linfociti citotossici (killer). Le cellule killer, una volta individuato il loro bersaglio, mettono in atto dei meccanismi per distruggerlo. Questo porta a una riduzione o addirittura alla completa eliminazione del tumore. Questa ingegnosa terapia è stata messa a punto più di dieci anni fa negli Stati Uniti, da un gruppo di ricercatori guidati da Cliona Rooney, per trattare i linfomi insorti dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche. Questa particolare applicazione della terapia cellulare è ormai consolidata, e nell’Oncoematologia Pediatrica del Policlinico San Matteo di Pavia, viene utilizzata da diversi anni con successo. Attualmente, si sta sperimentando la possibilità di impiegarla per curare gli altri tumori associati all’infezione da EBV, come il carcinoma nasofaringeo.
Le cellule utilizzate per la terapia sperimentale del carcinoma del rinofaringe vengono preparate in un laboratorio appositamente dedicato alla manipolazione di prodotti cellulari per inoculazione, situato presso l’Istituto di Pavia. La preparazione, piuttosto laboriosa, richiede diverse fasi di lavorazione, tutte eseguite in condizioni controllate da personale altamente qualificato. I linfociti dei singoli pazienti (linfociti autologhi), vengono sottoposti ad un periodo di coltura in laboratorio, durante il quale sono esposti alla presenza del virus di Epstein-Barr. Solo le cellule che riconoscono le proteine virali sopravvivono e si moltiplicano. Al termine della fase di crescita (detta espansione), le cellule vengono testate, per assicurarsi che possano svolgere la funzione di linfociti killer (citotossici) in grado di uccidere specificamente il tumore contenente il virus di Epstein-Barr. A questo punto, si eseguono gli ultimi controlli di sterilità e si congelano le cellule che verranno in seguito somministrate ai pazienti.
Dottor Pedrazzoli come si è svolta la sperimentazione?
Nei casi avanzati o refrattari alle cure convenzionali, la prognosi dei pazienti con carcinoma rinofaringeo è infausta ed è proprio in questi casi che è stata utilizzata la terapia cellulare con linfociti anti-EBV. Lo studio ha dimostrato, innanzi tutto, che è possibile “produrre” queste cellule in quantità adeguate in tutti i pazienti studiati e che una volta somministrati (per via endovenosa), i linfociti anti-EBV non hanno effetti collaterali significativi per il paziente. Da un punto di vista clinico, il dato più importante è che in alcuni pazienti si è osservata una regressione o una prolungata stabilizzazione della malattia. Questo dimostra che i linfociti anti-EBV sono in grado di colpire in modo specifico le cellule tumorali. È importante sottolineare ancora una volta che questo risultato è da considerarsi ottimo, perché si tratta di pazienti con malattia in fase molto avanzata e non più sensibile alla chemioterapia e alla radioterapia.
Dimostrata la fattibilità e l’efficacia clinica di questa terapia, sarà importante nel prossimo futuro utilizzarla in fasi più precoci della malattia; tutte le forme di terapia cellulare sono, infatti, tanto più efficaci quanto più l’estensione della malattia è ridotta. Per migliorare ulteriormente l’indice terapeutico, stiamo, inoltre, esplorando la possibilità di “aiutare” l’espansione dei linfociti anti-EBV, dopo che questi sono stati infusi nel paziente. Ciò sembra possibile, per esempio, somministrando una terapia cosiddetta linfoablativa, qualche giorno prima dell’infusione di linfociti.
La sperimentazione è stata sostenuta da finanziamenti dell’Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC), della Comunità Europea (progetto Allostem) e dell’Associazione Oncologia Ca’ Granda Onlus (OCGO) di Milano.

Il virus di Epstein-Barr
Il virus di Epstein-Barr, EBV, è l’agente responsabile della mononucleosi infettiva. Più del 90% della popolazione contrae l’infezione, principalmente in giovane età e in forma asintomatica. Il microrganismo rimane nell’ospite per tutta la vita, confinato nei linfociti B e nelle cellule epiteliali delle mucose. Le proteine virali possono provocare una trasformazione delle cellule infettate, che ne causa l’immortalizzazione. Questo fenomeno aberrante è sotto il controllo del sistema immunitario. Nei soggetti con una depressione dell’immunità, come i riceventi un trapianto, la sorveglianza si attenua, e di conseguenza si verifica una crescita incontrollata delle cellule infettate, che in alcuni casi può dare origine ad un vero e proprio tumore. Tra i tumori direttamente correlati all’infezione, si segnalano i linfomi post-trapianto, alcuni casi di malattia di Hodgkin, il carcinoma nasofaringeo, il linfoma di Burkitt.
BOX: Il tumore del rinofaringe
Si tratta di una neoplasia relativamente rara, rappresentando, nei paesi occidentali, circa l’1% di tutti i tumori maligni; la sua frequenza raggiunge, invece, livelli molto più elevati in alcune regioni del sud-est asiatico e in alcune popolazioni nordafricane (e più in generale nel bacino del mediterraneo). A causa dei flussi migratori da tali aree del mondo verso l’Europa, è prevedibile un progressivo incremento dei casi di carcinoma rinofaringeo anche nel nostro paese. La malattia si manifesta solitamente con sintomi di ingombro nasale o per la comparsa di linfonodi al collo e può essere guarita con chemioterapia e radioterapia nei casi in cui la diagnosi sia precoce. Nei casi avanzati o refrattari alle cure convenzionali, la prognosi è infausta.

Prevenzione
Per tutti i tumori del cavo orale i principali fattori di rischio sono il fumo di sigaretta (90% dei casi) il consumo di alcol e qualunque condizione di infiammazione cronica della superficie interna della gola.
Altre cause possono essere scarsa igiene orale, masticazione di tabacco, errato posizionamento di protesi dentarie.
La migliore prevenzione è quella di evitare il fumo, di non consumare tabacco in alcuna forma e di limitare l’alcol. Particolare attenzione alle lesioni precancerose e a qualsiasi segno o sintomo di tumore del cavo orale, in tutti gli individui che consumano tabacco (sigarette, pipa, sigaro) o che assumono regolarmente alcol.
Si ritiene appropriato consigliare l’esame del cavo orale eseguito da un medico o da un dentista per tutti i soggetti di età superiore a 60 anni che abbiano fattori di rischio per il carcinoma orale.

Occhio ai sintomi
La faringe può essere interessata da tumori maligni in ciascuna delle sue tre porzioni: il nasofaringe (o rinofaringe), l’orofaringe (dove si incrociano la via alimentare e quella respiratoria) e l’ipofaringe.
L’età media, alla diagnosi di un tumore del cavo orale, è di 64 anni e il 95% insorge dopo i 40 anni. Purtroppo i sintomi della presenza di un cancro alla faringe non sono molto specifici e variano a seconda di sede ed estensione della massa tumorale. Spesso, quindi, sono trascurati e questa forma tumorale si riscontra ad uno stadio abbastanza avanzato della malattia.
Se le cellule maligne crescono nel nasofaringe i sintomi più comuni sono: difficoltà a inspirare aria da una narice sola, fuoriuscita di secrezioni (talora sangue) dal naso, chiusura della tuba di Eustachio (sensazione di orecchie tappate). Questo tipo di tumore porta metastasi ai linfonodi e agli organi circostanti. Se invece la neoplasia maligna si sviluppa nell’orofaringe può provocare difficoltà di deglutizione (disfagia) e dolore (odinofagia). I tumori dell’ipofaringe sono quasi sempre legati alla diffusione di un tumore primitivo della laringe. I sintomi sono: difficoltà a deglutire associata, a volte, ad alterazioni del timbro di voce, difficoltà a emettere suoni e dolore irradiato verso l’orecchio.

I numeri della malattia
I tumori della testa e del collo (compresi dunque quelli della faringe, della laringe e del cavo orale), su scala mondiale, rappresentano il 10% circa di tutte le neoplasie maligne negli uomini e il 4% nelle donne.
I tumori della faringe rappresentano il 31% dei casi di tumore orale e determinano la metà dei decessi totali per neoplasie del cavo orale; in Italia si registrano circa 4.600 nuovi casi l’anno per gli uomini e 1.300 per le donne. Possono essere localizzati nel nasofaringe, nell’orofaringe e nell’ipofaringe.
La guarigione dipende dalle condizioni generali di salute, dalla sede e dalla diffusione ai linfonodi regionali o ad altre parti dell’organismo. La sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi è del 52% e oscilla tra il 79% dei pazienti con tumori confinati alla sede di insorgenza e il 19% dei pazienti con tumori metastatici.

Breve curriculum vitae della dottoressa Patrizia Comoli
Laureata in Medicina e Chirurgia a Pavia. Specializzazione in Pediatria presso lo stesso Ateneo. Lavora dal 1989 presso l’Oncoematologia Pediatrica del Policlinico S. Matteo di Pavia, dove ha seguito per alcuni anni il programma clinico di trapianto di cellule staminali emopoietiche diretto dal professor Franco Locatelli. Ha quindi prestato un anno di frequenza presso il Dipartimento di Terapia Cellulare e Genica del St. Jude Children Research Hospital di Memphis, dove ha partecipato alla sperimentazione clinica della terapia cellulare per il trattamento dei linfomi post-trapianto, sotto la guida della dottoressa Cliona Rooney. Rientrata a Pavia, si è dedicata allo sviluppo di un analogo programma di terapia cellulare presso l’Oncoematologia Pediatrica del Policlinico San Matteo. Attualmente, la dottoressa Comoli opera in qualità di dirigente medico presso il Laboratorio Sperimentale di Trapianto di Midollo Osseo ed Oncoematologia Pediatrica dell’Istituto pavese, occupandosi di terapia cellulare antivirale e di ricerca di base ed applicata alla clinica dei trapianti di cellule staminali emopoietiche e di organo solido.

Breve curriculum vitae del dottor Paolo Pedrazzoli
Laureato a Pavia, si è specializzato in Ematologia e in Oncologia presso lo stesso Ateneo. Ha lavorato presso la Clinica Medica II dell’Università di Pavia (professor Mario Cazzola), la Preleukemia Unit dell’Università di Cardiff (professor Allan Jacobs) e la Divisione di Oncologia Medica della Fondazione S. Maugeri di Pavia (professor G. Robustelli della Cuna). Dal 1999 è dirigente medico presso la Divisione di Oncologia Medica Falck dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano, diretta dal dottor Salvatore Siena.
Il dottor Pedrazzoli ha svolto attività clinica e di ricerca, inizialmente nell’ambito delle malattie ematologiche e successivamente nei tumori solidi. Le sue principali aree di studio attuali, sono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia cellulare dei tumori solidi.

Indirizzi utili

Ospedale Niguarda Ca' Granda - Milano
Piazza Ospedale Maggiore, 3 - 20162 Milano
Centralino: 02.64441 Fax: 02.64442957
Prenotazioni/informazioni: 02.64442291 oppure 02.64442529
www.ospedaleniguarda.it

Policlinico San Matteo - Pavia
Viale Golgi, 19
Centralino: 0382.5011 Fax: 0382.503139
Prenotazioni/informazioni: 0382.503.878-879-151
www.sanmatteo.org

Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Via Giacomo Venezian, 1 - 20133 Milano
Tel. 02.23901

Per approfondimenti

http://www.ncl.ac.uk/child-health/guides/clinks2h.htm
Sezione del catalogo della Guide to Internet Resources for Cancer della Newcastle University dedicata ai tumori della testa e del collo.

http://www.cancer.gov/cancerinfo/wyntk/oral
Pagine del NCI dedicate alla diagnosi, alla stadiazione e alla terapia dei tumori della bocca.

http://www.cancer.ca/ccs/internet/standard/0,2939,3172_10175_87632_langId-en,00.html
Pagine divulgative dedicate ai tumori del cavo orale a cura della Canadian Cancer Society.

http://www.cancergroup.com/em29.html
Pagina del Sito di Cancergroup dedicata ai tumori della bocca. È possibile avere informazioni generali e ordinare a pagamento materiale informativo cartaceo.

http://www.cancergroup.com/em35.html
Pagina del Sito di Cancergroup dedicata ai tumori del nasofaringe. È possibile avere informazioni generali e ordinare a pagamento materiale informativo cartaceo.

http://www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/treatment/nasopharyngeal/patient/
Aggiornamento mensile, del database oncologico del NCI chiamato PDQ, sui tumori del nasofaringe.

http://www.cancerbacup.org.uk/info/head.htm
Pagine del sito di Cancer Bacup dedicate ai tumori della testa e del collo.

http://www.ocgo.org
Sito dell’Oncologia Falck dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano.

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