Il carcinoma mammario

Paola Sarno, N. 1/2 gennaio/febbraio 2006

Negli ultimi sei-sette anni, in tutti i Paesi Occidentali, Italia compresa, si sta assistendo a un sensibile calo di mortalità per tumore della mammella - pur in presenza di un continuo aumento dell’incidenza - grazie alla ricerca, ma soprattutto agli screening.

Il dato più interessante è che questo calo di mortalità si osserva finalmente anche nelle donne giovani, per le quali lo screening e la diagnosi precoce sono meno efficaci che nelle donne in post menopausa. Nel nostro Paese, negli ultimi 5 anni, la mortalità per cancro della mammella, nelle donne al di sotto dei 49 anni, è diminuita addirittura dell’11,2%: un risultato mai raggiunto nella storia della medicina in un periodo così breve e per una malattia letale. Questo progresso è dovuto al fatto che la ricerca clinica ha messo a disposizione farmaci estremamente efficaci, ma soprattutto grazie agli screening. I controlli periodici, e in particolare l’avvento della mammografia, hanno migliorato sensibilmente i tassi di sopravvivenza. Se il tumore è diagnosticato quando è sotto il centimetro, infatti, le probabilità di guarigione raggiungono il 95%; se i linfonodi ascellari sono negativi la percentuale si attesta all’85%. Una diagnosi tardiva resta il peggior nemico delle donne: se la massa tumorale supera i 5 cm ed ha intaccato i linfonodi, il tasso di sopravvivenza scende sotto il 40%, al 25% se sono stati intaccati più di 3 linfonodi. Quindi diagnosi precoce e screening periodico, sono le armi più efficaci per combattere il tumore, uniti all’approccio integrato alla malattia: chirurgia, radioterapia e chemioterapia opportunamente utilizzate permettono di guarire un numero crescente di pazienti, limitando gli effetti collaterali e garantendo una buona qualità di vita.
Analizzando le diverse armi che compongono l’approccio integrato alla malattia, è possibile evidenziare i numerosi passi in avanti compiuti dalle varie discipline.

La chirurgia
Nel tumore della mammella, ha fatto progressi notevolissimi, passando dai primi interventi mutilanti a quelli cosiddetti “conservativi”, che mirano cioè a eliminare solo la massa tumorale preservando il più possibile il muscolo, soprattutto se dall’esame citologico il linfonodo sentinella risulta negativo. I progressi in questo campo consentono, inoltre, di ricostruire il seno già durante la mastectomia, evitando alla paziente lo stress di un nuovo intervento e garantendo un miglior recupero. Ma il futuro spinge verso l’integrazione delle tecniche, come dimostra uno studio - presentato lo scorso anno dallo IEO di Milano - su una tecnica rivoluzionaria, che consiste nel sottoporre la paziente a una dose di radioterapia, già durante l’intervento chirurgico.

La chemioterapia
Quarant’anni fa non si conosceva nessuna terapia valida per i tumori maligni in fase avanzata. Le neoplasie che non erano sufficientemente localizzate da poter essere resecate o irradiate avevano un’evoluzione fatale in breve tempo. Oggi il quadro è profondamente cambiato, anche se resta ancora molto da fare per riuscire a ottenere un controllo ottimale di molte neoplasie, mediante terapia medica. Alcuni tumori maligni sono definitivamente guaribili con la chemioterapia (da sola o come trattamento impiegato in associazione con la chirurgia e/o la radioterapia); mentre in molti altri è possibile ottenere un efficace effetto palliativo, seguito da un prolungamento della sopravvivenza globale dei pazienti. Attualmente, a disposizione dell’oncologo medico ci sono oltre 40 farmaci che possono essere impiegati da soli o in associazione. La scelta della terapia più opportuna dipende da numerosi fattori, tra i quali il tipo e le caratteristiche specifiche della neoplasia (compresa la sede di origine e l’estensione), l’età del paziente, le sue condizioni generali e l’eventuale presenza di malattie concomitanti. Comunque, prima di intraprendere il trattamento, lo specialista oncologo ha sempre il compito di illustrarlo nei dettagli al paziente, il quale non deve avere nessun timore nel porre domande. Il meccanismo d’azione dei farmaci citotossici consiste nell’impedire la divisione e la riproduzione delle cellule tumorali, la cui attività viene progressivamente inibita fino all’apoptosi. Purtroppo la sua somministrazione compromette anche le cellule sane dell’organismo (bulbi piliferi, mucose, midollo osseo), causando, come detto, spiacevoli effetti collaterali: caduta parziale o completa dei capelli, nausea, vomito, alitosi, stomatite, stanchezza, perdita dell’appetito, facile affaticamento, stipsi, diarrea. La chemioterapia può, inoltre, determinare la diminuzione dei globuli bianchi e rossi e delle piastrine.
Per questo, negli ultimi anni, è stata data molta importanza alle “terapie di supporto”, che permettono di controllare gli effetti collaterali della chemioterapia con farmaci adeguati in modo da salvaguardare, o compromettere il meno possibile, la qualità di vita dei pazienti in trattamento. In ogni caso la chemioterapia, per quanto sempre più raffinata, non sarà mai priva di effetti collaterali. Essendo un trattamento che colpisce le cellule in generale, è impossibile che possa eliminare completamente le cellule maligne: non è cioè una terapia mirata, targettizzata, come possono essere le terapie biologiche.

La terapia ormonale
L’impiego clinico dell’ormonoterapia riguarda principalmente il trattamento di neoplasie epiteliali derivate da organi la cui crescita e funzione è già fisiologicamente sotto il controllo ormonale, quali la mammella, la prostata e l’endometrio, tumori che rappresentano per incidenza circa il 20-25% di tutte le neoplasie dell’adulto. I diversi farmaci impiegati nella terapia ormonale agiscono interferendo con l’attività degli estrogeni. Nel momento in cui le cellule tumorali richiedono gli estrogeni per la propria proliferazione, l’approccio più semplice per impedire loro di svilupparsi è dunque quello di privarle di tali sostanze. I meccanismi utilizzati sono fondamentalmente due: impedire alla cellula tumorale di utilizzare gli estrogeni prodotti (antiestrogeni) e inibire la produzione degli stessi estrogeni (inibitori dell’aromatasi). Il meccanismo d’azione di entrambe le classi, dopo essersi legate a dei recettori, è perciò molto semplice. Gli antiestrogeni impediscono che gli estrogeni, entrati nelle cellule tumorali, possano essere utilizzati. Gli inibitori dell’aromatasi impediscono invece la formazione degli estrogeni, a partire dagli androgeni nei tessuti periferici e, pertanto, la cellula tumorale non è rifornita di queste sostanze. L’espressione del recettore per gli estrogeni, nel tumore, è un importante criterio per la scelta della terapia ormonale: è stato, infatti, ampiamente dimostrato che più è elevato il contenuto di recettori nel tumore, maggiori sono le probabilità di un effetto terapeutico. A differenza della chemio, l’ormonoterapia ha in genere effetti collaterali limitati, tanto che anche gli anziani o le persone in precarie condizioni generali riescono a tollerare i dosaggi necessari. In alcuni casi l’ormonoterapia è in grado addirittura di ridurre alcuni sintomi correlati a neoplasie diffusamente metastatizzate: per esempio, l’anoressia, il dolore e la nausea. Per questo la rendono un trattamento che garantisce una buona qualità di vita al paziente.

Le terapie integrate
Secondo gli esperti l’aumento dei “farmaci intelligenti” (target therapy) non metterà a breve in pensione la chemioterapia, ma consentirà un’integrazione tra le due procedure. Il lavoro sporco, di sgrossamento delle cellule tumorali, lo dovrà sempre fare la chemioterapia. Del resto anche i farmaci mirati agiscono meglio quando devono combattere con un numero inferiore di cellule tumorali: magari quelle diventate più resistenti alla chemioterapia e quindi più sensibili agli stessi farmaci biologici. In questi anni è di fatto concettualmente cambiato l’approccio alla malattia neoplastica, almeno per quanto riguarda il paziente metastatico. Alcuni farmaci biologici hanno infatti l’obiettivo di cronicizzare la malattia più che di guarirla. Diverso il discorso in fase adiuvante, dove l’obiettivo è di ridurre il rischio di recidiva e questo, oggi, lo si raggiunge con la chemioterapia, l’ormonoterapia (nella mammella, colon, polmone, adesso anche pancreas), ma lo si potrebbe ottenere ancora meglio con le molecole biologiche.
Le terapie biologiche. Negli ultimi anni sono stati studiati farmaci più specifici, capaci di colpire solo le cellule tumorali, che agiscono per esempio mimando l’azione del sistema immunitario. Uno dei primi traguardi importanti in questo campo è stata la produzione dell’interferone, purtroppo efficace solo per alcuni tumori, come il melanoma e alcune forme di leucemia e linfoma. Ultimamente sono stati sviluppati i cosiddetti anticorpi monoclonali in grado di colpire e distruggere le cellule tumorali senza arrecare danni a quelle sane. Un esempio in questo campo è il trastuzumab, che si lega a una proteina presente sulla superficie della cellula di alcuni tumori alla mammella, detta recettore HER2. Le nuove terapie biologiche mirate, presentano alcuni vantaggi importanti: una tollerabilità superiore rispetto alle terapie tradizionali e un meccanismo d’azione completamente diverso da quello dei farmaci chemioterapici, con i quali possono essere utilizzati in combinazione per aumentare la percentuale di successo terapeutico.

La prevenzione possibile del carcinoma mammario
La considerazione più confortante riguardo al tumore della mammella è che oggi 8 donne su 10 guariscono. Anzi, integrando prevenzione, nuove tecniche chirurgiche, radioterapia e farmaci “intelligenti” - almeno per le lesioni più piccole di un centimetro - una paziente può risolvere definitivamente il suo problema e con non più di 2 giorni di ricovero. Dati questi impensabili solamente 20 anni fa, quando le guarigioni non superavano il 40% e anche la vittoria sulla malattia lasciava comunque segni indelebili sul corpo delle donne. Oggi il 90% conserva il seno e grazie alla tecnica del “linfonodo sentinella”, il 70% mantiene intatta anche l’ascella. La donna operata ha cioè una qualità della vita del tutto paragonabile ad una sana, né va incontro a discriminazioni sotto il profilo estetico. Certo, tutto questo non basta. In base ai dati dei registri tumori, nel nostro Paese, ogni anno, il carcinoma della mammella colpisce ancora oltre 36.000 donne e causa quasi 12.000 decessi. Esso rimane la prima causa di morte nella fascia d’età tra i 35 e i 44 anni e in molte zone rappresenta un quarto circa di tutti i tumori di cui soffrono le donne. I progressi scientifici sono fondamentali, ma non sono sufficienti: devono essere percepiti e conosciuti dalle dirette interessate, così come deve essere continuamente sostenuta la cultura della prevenzione, in modo da anticipare il più possibile la scoperta di un’eventuale neoplasia.

Il test HER2 e le terapie mirate
Gli sviluppi della ricerca molecolare hanno permesso di tracciare quella che si può definire la “carta d’identità” del tumore - lo stadio di malattia, il numero di linfonodi positivi, la presenza o meno dei recettori per gli estrogeni o di alcuni indicatori tumorali specifici - confermando, allo stesso tempo, che non tutte le neoplasie sono uguali: la presenza di alcuni marcatori tumorali offre, infatti, all’oncologo la possibilità di fare una prognosi più accurata e di scegliere una terapia specifica.
L’Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) è un recettore presente sulla membrana di molte cellule, coinvolto nella trasmissione dei segnali di crescita cellulare mediante l’interazione con altri recettori e fattori di crescita. Normalmente le cellule epiteliali mammarie possiedono una quantità di recettori HER2 compresa tra 20.000 e 50.000. Quando, per ragioni al momento ancora sconosciute, il gene per l’HER2 viene amplificato, il numero dei recettori aumenta esponenzialmente (sovraespressione), provocando una crescita cellulare incontrollata, con trasformazione verso il tumore.
Oggi le donne con tumore al seno in fase metastatica, hanno però la possibilità di sottoporsi ad un test specifico, in grado di identificare precocemente la presenza o meno di questa sovraespressione dell’HER2 e conseguentemente indirizzare le terapie. La positività del test fornisce, infatti, al medico l’indicazione alla terapia mirata con trastuzumab, anticorpo monoclonale indirizzato in modo specifico contro questo bersaglio tumorale. Le donne con tumore HER2 positivo - il 25% circa dei carcinomi alla mammella - hanno un’elevata possibilità di rispondere al trattamento, che non è invece efficace nei tumori che non presentano l’alterazione. Quanto al trastuzumab, si tratta di un anticorpo sintetico umanizzato anti-HER2 che colpisce solo le cellule tumorali HER2-positive. L’“umanizzazione” con tecniche di biologia molecolare consente a trastuzumab di non essere riconosciuto come una proteina estranea all’organismo umano, situazione che si verificherebbe invece con un anticorpo non umanizzato. Gli anticorpi monoclonali umanizzati sfruttano i meccanismi del sistema immunitario, di distruggere le cellule contro le quali sono diretti oltre a bloccare la serie di eventi che inducono la proliferazione cellulare del tumore. Dati sperimentali indicano che l’anticorpo monoclonale può aumentare l’efficacia di alcuni farmaci chemioterapici in tumori HER2+. I primi studi hanno dimostrato che, utilizzato in prima linea in associazione con la chemioterapia nel carcinoma mammario metastatico, trastuzumab riduce del 20% il rischio relativo di morte, rispetto al trattamento con la sola chemioterapia. Questi benefici sono superiori quando l’anticorpo monoclonale viene utilizzato precocemente nella fase metastatica: le pazienti che ricevono trastuzumab subito in abbinamento alla chemioterapia, hanno un aumento della sopravvivenza superiore al 40%.
Il farmaco è, inoltre, ben tollerato e non presenta gli effetti collaterali tradizionali della chemio: perdita di capelli, nausea, vomito e abbassamento delle difese immunitarie. Gli effetti avversi più comuni sono solitamente reazioni all’infusione (brividi, febbre, cefalea), che si verificano però solo in una parte delle pazienti e sono limitati alle prime somministrazioni, peraltro facilmente controllabili con antinfiammatori.
Quando si può fare il test? Prima di tutto va detto che, fin dal momento della diagnosi, è possibile sottoporre la paziente al test per l’HER2, così da poter disporre di maggiori informazioni sull’andamento della malattia e sulle reali possibilità terapeutiche. Secondo le linee-guida elaborate dall’ASCO, la positività dell’HER2 va valutata su tutti i tumori mammari primari sia al momento della diagnosi che quando si verifica una recidiva.

Una mela al giorno…
È nella mela, l’elisir di eterna giovinezza. In questo frutto, infatti, sono presenti ben cinque sostanze che combattono i radicali liberi, quindi l’invecchiamento e i tumori. In particolare la mela difende da neoplasie a prostata, fegato, colon e polmone. A identificare i cinque gruppi di antiossidanti che fanno della mela un’alleata preziosa nella lotta alla vecchiaia e ai tumori, è un gruppo di ricercatori canadesi che ha passato alla lente di ingrandimento estratti di epidermide e di polpa, di otto diverse varietà di mele (Cortland, Ida Red, Golden Delicious, McIntosh, Mutsu, Red Delicious, Empire e Northern Spy). Così, oltre a identificare i gruppi di antiossidanti di cui i polifenoli rappresentano i principali “esponenti”, i ricercatori hanno potuto provare che la buccia del frutto è di gran lunga più ricca di antiossidanti rispetto alla polpa. Non solo. Lo studio - pubblicato sul Journal of Agricultural and Food Chemistry - ha permesso di individuare le varietà di mela più preziose. Lo “scettro” spetta alla mela Red Delicious, che rappresenta il 27% della produzione di mele Usa, e che, in laboratorio, è risultata essere la più ricca di antiossidanti. La differenza di proprietà anti-radicali liberi, nelle diverse varietà - secondo Rong Tsao, uno dei ricercatori - è da ricondurre alla genetica, alla zona geografica in cui crescono le mele e ai diversi periodi in cui maturano.

Mammografia, quando è meglio il digitale
Meglio la mammografia digitale o quella tradizionale, per diagnosticare precocemente un carcinoma della mammella? Il New England Journal of Medicine ha recentemente pubblicato uno studio che ha paragonato le due tecniche, concludendo con un verdetto di sostanziale “parità”, sia pure rilevando una maggiore precisione del digitale per le donne più giovani o con caratteristiche particolari.
Come è noto, la mammografia è l’esame più importante per scoprire in anticipo i tumori mammari, ed è ormai dimostrato che grazie all’effetto combinato della diagnosi precoce e delle migliori terapie è possibile aumentare in modo consistente la sopravvivenza delle pazienti affette da questo tipo di neoplasia. La mammografia digitale rappresenta un’evoluzione della tecnica convenzionale: la differenza fondamentale tra le due risiede nel fatto che la mammografia analogica (cioè tradizionale) impiega le pellicole (le cosiddette “lastre”) per visualizzare le immagini, mentre nella mammografia digitale l’immagine viene visualizzata su un monitor in tempo reale, con lettura del quadro radiologico tramite un computer, che consente di manipolare l’immagine per una migliore visualizzazione dei reperti. Inoltre, la dose di radiazioni per la donna che si sottopone a questo tipo di esame è inferiore rispetto alla tecnica analogica.
Lo studio apparso sul New England è stato condotto da un gruppo molto nutrito di ricercatori del Digital Mammographic Imaging Screening Group Trial (DMIST), che hanno analizzato i dati di 49.528 donne apparentemente sane, sottoposte a mammografia di controllo in 33 centri degli Stati Uniti e del Canada. Ciascuna di queste donne ha accettato di farsi esaminare tramite la mammografia digitale e anche tramite la mammografia convenzionale. Gli esami sono stati poi interpretati da radiologi tra loro indipendenti. Considerando tutte queste mammografie, l’accuratezza diagnostica di quelle digitali è risultata simile alla precisione di quelle convenzionali, ma si è rivelata superiore nelle donne con meno di 50 anni, nelle donne con una struttura mammaria densa, e nelle donne in pre-menopausa oppure peri-menopausa (il periodo compreso tra i primi sintomi e l’anno successivo alla menopausa).
"Il numero di questo tipo di pazienti, però - commenta Enzo Lattanzio, direttore della Senologia Ospedaliera del Policlinico di Bari - è troppo basso per poter costituire un elemento realmente discriminante nella pratica clinica. In più, mancano alcune informazioni sui metodi adottati, che permetterebbero di capire quando e perché si delineano differenze tra le due tecniche. Infine - aggiunge Lattanzio - le differenze di sensibilità riguarderebbero la mammografia di screening, eseguita cioè in due sole proiezioni (inquadrature) dal tecnico di radiologia, in assenza del medico radiologo, e non la mammografia clinica, che viene fatta con tutte le proiezioni necessarie, con la presenza del medico e con l’ausilio di esami integrativi, come la visita e l’ecografia mammaria". Dunque il verdetto resta ancora, per certi aspetti, sospeso.
Ma in Italia qual è la tecnica più diffusa? "La mammografia convenzionale - conclude Lattanzio - è la modalità di gran lunga più utilizzata. Bisogna anche tenere conto che le apparecchiature per la mammografia digitale costano mediamente da 4 a 8 volte di più rispetto a quelle analogiche tradizionali".

Indirizzi utili

Istituto Europeo di Oncologia - IEO
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano
Centralino: 02.574891
Prenotazioni/informazioni: 02.5748900.1-2-3
www.ieo.it
Senologia
Dottor Alberto Luini
02.57489711

Ospedale Armando Businco
Via Jenner - 09121 Cagliari
Centralino: 070.6091
Prenotazioni/informazioni: 070.474747-6095359
www.asl8cagliari.it

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