I farmaci orfani, due nuovi antitumorali identificati al Nerviano Medical Sciences
Per combattere il tumore del fegato e i sarcomi dei tessuti molli

Monica Melotti, N. 5 maggio 2006

Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli progressi nella ricerca farmacologica per la lotta contro i tumori. Esistono però delle forme tumorali per le quali vi è ancora scarsità di risorse e di soluzioni terapeutiche. In questo ambito le poche molecole efficaci sono riconosciute dall’Emea (l’azienda europea del farmaco) con lo status di “orphan drug”.
Di recente sono stati riconosciuti due nuovi antitumorali, Nemorubicina e Brostallicina, messi a punto nei laboratori di Nerviano Medical Sciences, la più grande struttura privata di ricerca e sviluppo farmaceutico presente in Italia.

Cos’è un farmaco orfano?
Il termine è stato diffuso da TH Altheius: "Il farmaco orfano è quel prodotto che potenzialmente è utile per trattare una Malattia Rara (MR) ma non ha un mercato sufficiente per ripagare le spese del suo sviluppo". Si chiama quindi farmaco orfano perché manca l’interesse dei ricercatori e dell’industria ad investire su un farmaco destinato a pochi “clienti”. Incentivare lo sviluppo di un nuovo farmaco vuol dire investire risorse economiche, tempo e quando non si ottiene un guadagno le industrie farmaceutiche non investono i loro capitali. Il farmaco è allora senza sponsor, cioè orfano.
Il riconoscimento europeo del reale problema dei Farmaci Orfani si è avuto con la regolamentazione n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio dell’Unione Europea e successivamente, con il regolamento n.847/2000 della Commissione, si sono così stabilite le disposizioni di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di Medicinale Orfano nonché la definizione dei concetti di Medicinale “Simile” e “Clinicamente Superiore”. Le malattie rare, invece, sono quelle patologie dove i pazienti hanno difficoltà a trovare una diagnosi appropriata e tempestiva e un trattamento idoneo.
In particolare, i percorsi diagnostico-terapeutici sono complicati dall’esiguo numero di strutture sanitarie e operatori sanitari in grado di fornire risposte soddisfacenti. Ciò è dovuto al fatto che la risposta deve essere di alto livello qualitativo: queste malattie necessitano di un’assistenza ultraspecialistica. La scarsa disponibilità di conoscenze scientifiche, che scaturisce dalla rarità, determina spesso lunghi tempi di latenza tra esordio della patologia e diagnosi che incidono negativamente sulla prognosi della malattia. La difficoltà a condividere esperienze cliniche determina invece criteri diagnostici fortemente disomogenei. La rarità incide anche sulle possibilità della ricerca clinica, in quanto la valutazione di nuove terapie è spesso resa difficoltosa dall’esiguo numero di pazienti arruolabili nei trial clinici. Le malattie rare, nel loro insieme, rappresentano circa il 10% delle patologie umane conosciute e interessano complessivamente una frazione importante della popolazione.

I due nuovi antitumorali
"Nemorubicina e Brostallicina sono due nuovi antitumorali diretti contro neoplasie rare, ma molto aggressive", spiega Francesco Colotta, Direttore Ricerca e Sviluppo. Tuttora esiste l’esigenza di identificare antitumorali più efficaci e meglio tollerati. Per questa tipologia di tumori le terapie attualmente in uso sono insufficienti sia per il numero limitato di molecole disponibili, che per la loro scarsa efficacia. Le due molecole si sono dimostrate efficaci e ben tollerate in un’ampia serie di modelli sperimentali e dopo essere state caratterizzate in studi preclinici, sono ora in studio nei pazienti oncologici. Sono otto le strutture cliniche coinvolte negli studi clinici sull’epatocarcinoma; mentre per i sarcomi è in corso, in collaborazione con l’Eortc (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), uno studio che coinvolge 24 centri ospedalieri in Europa e 19 centri in Italia.
I risultati promettenti ottenuti negli studi clinici condotti ad oggi nelle menzionate patologie di nicchia, hanno permesso di ottenere il riconoscimento di “Orphan Drug” per entrambi i prodotti. I due nuovi antitumorali si differenziano per indicazione e modalità di somministrazione. Nemorubicina è indicata per il trattamento loco-regionale del tumore primario del fegato, mentre Brostallicina trova un’applicazione nella terapia sistemica dei tumori dei tessuti molli, in particolare dei sarcomi. Entrambe le molecole sono attualmente in sperimentazione clinica (studi di fase I-II).

Quali tumori?
Fra le diverse tipologie di tumore al fegato, il più frequente è l’epatocarcinoma che rappresenta circa il 90% di tutti i tumori epatici con un’incidenza variabile nelle diverse aree geografiche. La sua incidenza è maggiormente elevata in Asia, Africa; raro è invece in Europa e negli Stati Uniti. Studi recenti hanno evidenziato un aumento di incidenza e mortalità nei paesi dell’Est. I tumori del fegato colpiscono prevalentemente i maschi e l’insorgenza tende ad aumentare con l’età. I sarcomi dei tessuti molli, invece, sono un gruppo molto eterogeneo di tumori rari accomunati dal fatto di insorgere in tessuti che originano da una stessa struttura embrionale, il mesoderma. Il sarcoma è una neoplasia asintomatica nelle fasi iniziali e a prognosi molto grave (la sopravvivenza dipende dallo stadio e dal grado della malattia).
L’assenza di sintomi non permette una diagnosi precoce della neoplasia, ed è perciò una delle cause della prognosi negativa e della breve sopravvivenza dei pazienti.
L’epidemiologia dei sarcomi dei tessuti molli non è ben codificata, tuttavia fonti diverse concordano su un’incidenza di 1-3 casi l’anno ogni 100.000 abitanti con una mortalità di 0,6-0,8 casi l’anno su 100.000 persone.

Studio sul tumore del fegato
Gli studi epidemiologici più recenti hanno rilevato un incremento dell’incidenza dei tumori del fegato: ogni anno si registrano nel mondo oltre 600.000 casi. In Italia questa neoplasia colpisce annualmente circa 12.000 persone (nel 2002, si sono registrati 8.267 casi negli uomini e 3.699 nelle donne). Generalmente i tumori del fegato e delle vie biliari intraepatiche vengono assemblati in un unico gruppo comprendente: il colangiocarcinoma, l’angiosarcorma, il carcinoma a cellule chiare, l’emangioendotelioma, l’epatoblastoma (tipico dell’infanzia), l’epatocarcinoma e il carcinoma fibrolamellare. "Vista l’importante correlazione tra infezione virale e insorgenza tumorale, l’approccio più promettente per la prevenzione si basa sicuramente sull’uso profilattico, della vaccinazione contro l’epatite B in popolazioni ad alto rischio", spiega il dottor Roberto Sorio, del dipartimento di oncologia medica al Centro di Riferimento Oncologico di Aviano. "Nel caso di epatite da HCV, non essendo oggi disponibile un vaccino, la prevenzione potrebbe essere effettuata con l’interferone. L’epatocarcinoma è tumore a rapida crescita, che nella maggioranza dei casi già alla diagnosi si presenta in fase avanzata. Spesso non provoca una rilevante compromissione della funzione epatica e quindi i sintomi possono presentarsi in maniera subdola. La molecola Nemorubicina è risultatata efficace in monoterapia sul tumore primario del fegato. È la prima molecola capace di legarsi alla struttura del DNA, nonostante la presenza nelle cellule tumorali di un sistema di resistenza ai farmaci antineoplastici denominato NER (Nucleotide Excision Repair system). Nemorubicina non è sensibile a questo meccanismo di resistenza e risulta pertanto attiva anche in cellule tumorali resistenti ad altri farmaci. Ha dimostrato efficacia in cellule tumorali resistenti a gran parte dei chemioterapici tradizionali. Questo elemento fornisce la possibilità di impiegare Nemorubicina in patologie nelle quali le attuali terapie risultano poco efficaci. Ciò è di particolare rilevanza clinica dal momento che il tumore primario del fegato è particolarmente resistente alla chemioterapia tradizionale".
Complessivamente, Nemorubicina ha determinato una riduzione significativa della massa tumorale nel 19% dei pazienti e una stabilizzazione della massa tumorale, della durata di più di tre mesi in circa il 30% dei pazienti trattati.
È risultata ben tollerata quando impiegata per via loco-regionale; a differenza delle antracicline non causa né alopecia né mucosite.

Studi sugli altri tipi di tumore
Brostallicina è un nuovo antitumorale efficace in monoterapia nei sarcomi dei tessuti molli. Nata da un progetto di ricerca mirato all’identificazione di farmaci antitumorali con un nuovo meccanismo d’azione, Brostallicina, appartiene a una classe innovativa di composti capaci di legarsi in modo selettivo a sequenze specifiche nel solco minore del DNA. "La molecola ha, infatti, dimostrato efficacia in cellule tumorali resistenti a farmaci tradizionali come gli agenti alchilanti e i derivati del platino", sottolinea il professor Roberto Labianca, direttore del dipartimento di oncologia medica degli Ospedali Riuniti di Bergamo. "Con questi prodotti, in protocolli sperimentali di combinazione, ha effetto antitumorale sinergico. Questi risultati sperimentali forniscono il razionale per l’impiego di Brostallicina in patologie nelle quali le attuali terapie risultano poco efficaci, come il sarcoma dei tessuti molli, particolarmente resistente alla chemioterapia tradizionale. Il primo studio clinico con Brostallicina nel sarcoma è stato condotto in una popolazione di pazienti precedentemente trattati con altri chemioterapici (doxorubicina, epirubicina e/o ifosfamide o dacarbazina). Brostallicina è stata somministrata per via endovenosa una volta ogni tre settimane. Complessivamente, Brostallicina ha determinato una stabilizzazione significativa della malattia. Un risultato clinico interessante in quanto confrontabile a quello di doxorubicina, ifosfamide o dacarbazina, ovvero con gli unici farmaci registrati per la terapia del sarcoma. Inoltre la molecola risulta essere ben tollerata, con effetti indesiderati a livello del sistema emopoietico, reversibili in tutti i casi, che hanno permesso somministrazioni ripetute del prodotto e non hanno richiesto l’uso sistematico di terapie di supporto come, ad esempio, trattamenti anti-emetici o trasfusionali. Inoltre, con Brostallicina non si è evidenziato alcun effetto indesiderato a livello cardiaco o del fegato o dei reni e non causa alopecia".
Attualmente sono in corso nuovi studi clinici nel sarcoma non pretrattato, nel tumore del colon, nel tumore dell’ovaio e nel tumore del testa-collo somministrando Brostallicina come agente singolo o in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Il Nerviano Medical Sciences
Una struttura all’americana, ampia e moderna, con ampie vetrate che danno respiro a questo luogo di ricerca: il più grande in Italia. Sorto come “spin-off” di Pfizer nel 2004, c’è poi stata la cessione da parte dell’azienda americana alla Congregazione dei Figli dell’Immacolata Concezione, un gruppo italiano che ha mantenuto intatto l’appeal di questo importante centro di ricerca oncologica. Il centro di ricerche attualmente occupa circa 700 addetti, oltre il 50% è costituito da laureati. Dall’approccio tradizionale si è passati all’approccio molecolare per acquisire un patrimonio di conoscenze che fanno del centro il fiore all’occhiello della ricerca nel nostro Paese. Nerviano MS è costituito da tre Business Unit (Oncologia, Sviluppo Preclinico e Scienze Farmaceutiche) che permettono di compiere l’intero ciclo della scoperta e dello sviluppo di un nuovo farmaco. Si parte dall’individuazione del bersaglio molecolare fino all’identificazione dei nuovi principi attivi degli studi di tollerabilità, alla messa a punto della formulazione di nuove molecole, compresa la sperimentazione e la registrazione.
Il Centro è aperto alla collaborazione con istituzioni esterne, accademiche, cliniche e industriali, con la finalità di ottimizzare i tempi della ricerca e dello sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. A Nerviano sono state scoperte le antracicline (doxorubicina, epirubicina) una classe storica di antitumorali. Il Centro ha avviato diverse collaborazioni con: lo Ieo, l’Istituto Nazionale dei Tumori, l’Istituto Mario Negri, l’Ospedale San Raffaele di Milano e anche con centri internazionali.

Nerviano Medical Sciences
Viale E Pasteur, 10 – 20014 Nerviano
Tel 0331.581111
www.nervianoms.com

NEMORUBICINA
Elenco Centri Partecipanti agli Studi sul Tumore primario del fegato

Azienda Ospedaliera S.Croce e Carle
Via Michele Coppino, 26 - 12100 Cuneo, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. M. Grosso

Azienda Ospedaliera Ospedale Civile di Vimercate
Via Cesare Battisti 23 - 20059 Vimercate, Italy
Sperimentatore Principale: Dr.ssa F. Meloni

Centro di Riferimento Oncologico
Via Pedemontana Occidentale 12 - 33081 Aviano, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. R. Sorio

Azienda Ospedaliera di Padova
Via Giustiniani, 2 - 35128 Padova, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. F. Farinati

Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori Fondazione G. Pascale,
Via M. Semmola - 80131 Napoli, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. A. Siani

Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Largo Barozzi 1 - 24128 Bergamo, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. G. Beretta

IRCCS Ospedale Oncologico
Bari, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. C. Gadaleta

Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo
Piazzale Solaro 3 - Busto Arsizio, Italy
Sperimentatore Principale: Dr. L. Solbiati

University of Oxford, Dept. of Clinical Pharmacology
Redcliffe Infirmary, Woodstock Road
Oxford, UK
Sperimentatore Principale: Prof. D.J. Kerr

BROSTALLICINA
Elenco Centri Partecipanti allo Studio
Tumore della testa e del collo

Centro Coordinatore
Azienda Ospedaliera S.Croce e Carle
Via Michele Coppino, 26 - 12100 Cuneo, Italy
Principal Investigator: Dr. Marco Merlano

Ospedale S. Giovanni Antica Sede
Oncologia Medica
Via Cavour 31 - 10123 Torino
Principal Investigator: Dr. Mario Airoldi

Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista
Città di Torino
Centro Oncoematologico Subalpino (C.O.E.S.)
Corso Bramante, 88 - 10126 Torino
Principal Investigator: Dr. Oscar Bertetto

Ospedale Valdese
Oncologia Medica
Via Silvio Pellico, 19 - 10125 Torino
Principal Investigator: Dr. Gianni Fornari

Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico Universitario "A. Gemelli"
Largo Francesco Vito, 1 - 00168 Roma
Principal Investigator: Prof. Carlo Barone

Centro di Riferimento Oncologico
Oncologia Medica A
Via Pedemontana Occidentale 12 - 33081 Aviano (PN)
Principal Investigator: Prof. Umberto Tirelli

Azienda Ospedaliera di Perugia
Ospedale Silvestrini - Oncologia Medica
S. Andrea delle Fratte - 06156 Perugia
Principal Investigator: Dr. Vincenzo Minotti

Istituto Nazionale Tumori Fondazione “G. Pascale”
Via Mariano Semmola - 80131 - Napoli

Centro di Ricerca ad Alta Tecnologia Scienze Biomediche –
Campobasso, C.da Tappino - 86100 – Campobasso
Prof. Giovanni Scambia

Elenco Centri Partecipanti allo Studio Tumore del colon-retto

Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico Universitario “A. Gemelli”
Largo Francesco Vito, 1 - 00168 Roma
Principal Investigator: Prof. Carlo Barone

Ospedale S.Giovanni Calibita Fatebenefratelli
Piazza Fatebenefratelli 2 - 00168 Roma
Principal Investigator: Dott..ssa Zagonel

Ospedale San Camillo - Forlanini
Piazza Carlo Forlanini 1 - 00151 Roma
Principal Investigator: Dott.ssa Cora Sternberg

Azienda U.S.L. 6
Via Monterotondo 49 - 57128 Livorno
Principal Investigator: Dott. Alfredo Falcone

Azienda Ospedaliera “Ospedale Riuniti di Bergamo”
Largo Barozzi 1 - 24128 Bergamo
Principal Investigator: Dott. Roberto Labianca

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