Dalla XII Conferenza Nazionale AIOM
Nuove terapie biologiche per il carcinoma polmonare

Paola Sarno, N. 6/7 giugno/luglio 2006

Un guadagno dell’aspettativa di vita del 42,5%, la sopravvivenza a un anno passata dal 22 al 31% e, risultato non trascurabile per il paziente, la riduzione dei sintomi correlati al tumore: tosse, dispnea, dolore toracico. Si tratta di importanti spiragli di luce anche nella terapia di uno dei maggiori “big killer” oncologici, il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), emersi dalla XII Conferenza Nazionale AIOM, che si è tenuta a Roma, presso l’Auditorium Parco della Musica, alla fine di marzo scorso.
La svolta viene da una piccola molecola di semplice somministrazione (si assume per bocca una volta al giorno), l’erlotinib, che agisce in modo selettivo andando a colpire uno specifico bersaglio molecolare, denominato EGFR. Si tratterebbe quindi di una nuova, interessante, possibilità terapeutica per il cancro del polmone che rappresenta la prima causa di morte oncologica nel mondo sia per gli uomini (oltre il 30% di tutti i tumori) sia per le donne (oltre il 25%). In Italia si stimano tra i 35 e i 40 mila nuovi casi l’anno, con altrettanti decessi. Di questi, 6.700 sono donne. E il dato è in costante aumento.
"Il fatto oltremodo interessante", ha affermato il professor Filippo De Marinis, direttore dell’Unità di Oncologia Polmonare 5 dell’Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma e Presidente della XII Conferenza Nazionale AIOM, "è che il nuovo farmaco biologico (già commercializzato in Usa e in Europa, ma non ancora in Italia, ndr) ha dato risultati promettenti in persone in cui il tumore del polmone non a piccole cellule (cioè l’80% di tutti i carcinomi polmonari) era in progressione o in metastasi e che avevano esaurito tutte le opzioni a disposizione, destinati quindi alle sole terapie di supporto. Passare da 4,7 a 6,7 mesi di sopravvivenza in questi pazienti", ha proseguito il professor De Marinis, "è un guadagno significativo, che apre interessanti prospettive a breve e a medio termine: nel breve periodo vi è la possibilità per questi malati di prolungare la vita in buone condizioni fisiche, malgrado lo stato molto avanzato della malattia. Nel medio termine credo che si potranno ipotizzare combinazioni di queste molecole “target” con altri chemioterapici o con altri farmaci biologici nel tentativo di “cronicizzare” il più possibile l’evoluzione del tumore".
Il Presidente della XII Conferenza Nazionale AIOM ha poi tracciato una “storia” di quella che è stata finora la terapia del carcinoma polmonare. "Negli ultimi vent’anni sono stati compiuti molti passi in avanti, specialmente attraverso l’integrazione multidisciplinare fra la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. In tempi più recenti è nella chemioterapia che sono stati fatti passi straordinari: farmaci più attivi, meno tossici, più modulabili e sopportabili, somministrati insieme a nuovi farmaci di supporto in grado di diminuire gli effetti collaterali come nausea, vomito, anemia, neutropenia, infezioni. Il miglioramento globale della chemioterapia", ha continuato il professor De Marinis, "ha permesso di ipotizzarne l’uso non solo nella fase metastatica della malattia (IV stadio), momento tipico dell’utilizzo, ma anche in tutti gli altri stadi più precoci: dopo la chirurgia al II stadio, prima della chirurgia nel III stadio A, con la radioterapia nel III stadio B. E la sperimentazione in questi campi ancora continua, con l’obiettivo di identificare tecniche, sequenze, farmaci, che da soli o in combinazione siano in grado di migliorare i risultati". "Purtroppo la diagnosi tardiva del carcinoma polmonare (circa il 50% delle nuove diagnosi riguarda infatti la malattia in fase metastatica)", ha ricordato il professor De Marinis, "fa sì che i risultati siano comunque limitati: mentre la chirurgia negli stadi I e II è in grado di ottenere una sopravvivenza a 5 anni nel 60-80% dei casi, l’integrazione di chemioterapia, chirurgia e radioterapia nello stadio III raggiunge un 25% di sopravvivenza a 5 anni e la chemioterapia al IV stadio è in grado di ottenere un 50% di sopravvivenza a 1 anno con una mediana di 8-10 mesi. La chemioterapia è comunque in grado di migliorare la sintomatologia del carcinoma polmonare (affanno, tosse, dolore) e di assicurare un trattamento attivo ed efficace anche a categorie di malati come gli anziani e i pazienti cosiddetti “fragili”, che qualche anno fa non potevano ricevere terapie. Il buon numero di farmaci attivi ha anche originato la possibilità di un trattamento attuabile in caso di fallimento del trattamento di “prima linea” di cure per i pazienti in grado fisicamente e psicologicamente di praticarle. Ogni tentativo di andare oltre la terapia standard di due farmaci per 4 mesi nella prima linea della malattia metastatica", ha comunque ammesso il professor De Marinis, "si è peraltro rivelato non migliorativo nei risultati e peggiorativo nella tossicità. Nonostante questi vantaggi globali, i limiti dei chemioterapici sono, quindi, ancora rappresentati dagli effetti collaterali, dall’impossibilità di essere mirati solo sulle cellule tumorali e dalla somministrazione, limitata nel tempo per la resistenza che il tumore sviluppa contro questi farmaci". Continuando nella “storia” della terapia contro il carcinoma polmonare, il professor De Marinis ha detto che "due, tre anni fa si è cominciato a parlare di “stallo” o di “plateau” di risultati per la chemioterapia nella malattia metastatica del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC)".
Proprio per ovviare a questi limiti, la ricerca si è concentrata sulla messa a punto di farmaci mirati che colpiscono solo alcuni recettori cellulari specifici del tumore, senza intaccare le cellule sane. "Queste molecole", ha ricordato il professor De Marinis, "rientrano nelle cosiddette “targeted therapies” che posseggono alcune caratteristiche comuni: azione selettiva, modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo, possibilità di essere somministrate anche per via orale, consentendo ai pazienti di essere curati a casa, inibizione della crescita e della metastatizzazione tumorale. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)", ha, infatti, spiegato il Presidente della XII Conferenza Nazionale AIOM, "è un componente essenziale per la crescita e lo sviluppo del tumore polmonare, che si esprime in molti tumori solidi: oltre a quello del polmone, anche quello del colon retto, del distretto cervico-facciale, del pancreas, del seno, del tratto cervico-urinario e nei glioblastomi. La frequenza di espressione di EGFR suggerisce che l’inibizione della sua funzione determini un potenziale terapeutico in grado di inibire la crescita o la progressione delle cellule tumorali. Inoltre le cellule cancerose che iper-esprimono il recettore, tendono ad essere più aggressive e sono associate a una malattia con prognosi peggiore e l’espressione di EGFR è stata correlata all’aumento della resistenza a chemio e radioterapia. Ed è proprio su questo bersaglio che si sono concentrati i ricercatori per mettere a punto terapie specifiche basate su farmaci “targeted”. Nell’ambito della cura del carcinoma polmonare molte di queste nuove molecole sono state testate sia da sole sia in combinazione con la chemioterapia, per verificarne l’efficacia. Di questi studi, quello denominato BR21 ha dimostrato il vantaggio di erlotinib, un inibitore tirosinchinasico dell’EGFR, vantaggio che si è espresso in due mesi in più di sopravvivenza mediana e in un aumento del 10% circa in quella a un anno, in una riduzione importante dei principali sintomi causati dal tumore, in un’ottima tollerabilità al trattamento che produce scarsi effetti collaterali. Inoltre", ha proseguito il professor De Marinis, "le evidenze riscontrate per questa nuova classe di molecole, di poter agire su alcuni geni “mutati” responsabili della malattia, fanno sì che sia possibile selezionare alcune tipologie di pazienti nei quali questa mutazione viene maggiormente riscontrata: i non fumatori, le donne, i pazienti con adenocarcinoma, gli asiatici".
La messa a punto di erlotinib e le evidenze riscontrate in un ampio studio clinico canadese, in cui sono stati selezionati 731 pazienti provenienti da 86 istituti di 17 Paesi, è stata accolta con favore dagli oncologi medici. La prova è nel sondaggio promosso dall’AIOM e al quale hanno risposto 705 iscritti. L’83% ritiene che erlotinib sia destinato a modificare l’approccio clinico e 8 su 10 sono convinti che non solo sia un’opzione per i pazienti che attualmente non vengono trattati, ma che possa diventare un’alternativa alla chemioterapia.

Bajetta: il ruolo chiave del medico di famiglia e del GIC
I risultati della ricerca di base e clinica trovano applicazione al letto del paziente attraverso Linee Guida condivise. Redigerle è uno dei compiti di una Società scientifica. "Le Linee Guida, vanno riviste e aggiornate ogni volta che lo richiederanno l’evoluzione delle conoscenze di base o l’esperienza clinica", ha voluto sottolineare il professor Emilio Bajetta, direttore dell’Oncologia Medica A dell’Istituto Nazionale per la Cura dei Tumori di Milano e Presidente nazionale dell’AIOM, durante la XII Conferenza Nazionale della Società Scientifica. "Le dieci Linee Guida prodotte dall’AIOM (mammella, colon-retto, polmone, fattori di crescita ematopoietici, terapia antiemetica, neoplasie del sistema nervoso centrale, ovaio, prostata, oncologia in geriatria e problematiche della coagulazione) vengono perciò aggiornate praticamente ogni anno e sono disponibili sul nostro sito (www.aiom.it). Esse rappresentano", ha specificato il professor Bajetta, "un importante momento di confronto con le autorità politico-sanitarie, essendo nate sotto la spinta del DL 229/99, del Piano Sanitario Nazionale 1998-2000 e dal coinvolgimento degli oncologi medici nel processo di produzione di Linee guida dell’ASSR (Agenzia dei Servizi Sanitari Regionali) che ha indicato alla nostra Società Scientifica gli obiettivi che poi sono stati seguiti nella costruzione delle Linee Guida: garantire la pertinenza degli interventi, ridurre al minimo la variabilità decisionale in clinica, equilibrare la carenza di conoscenze e la soggettività decisionale, essere basate sull’evidenza. Da questa collaborazione, che va ovviamente declinata per le singole realtà regionali e dal livello di accettazione da parte dell’intera comunità oncologica (comprensiva dei pazienti, dei medici e di tutti gli operatori sanitari)", ha continuato il professor Bajetta, "dipende il loro buon uso pratico".
"Un aspetto che vorrei mettere a fuoco e che viene sottolineato proprio nelle Linee Guida del carcinoma polmonare, di cui il professor Filippo De Marinis è uno dei revisori, riguarda il ruolo del medico di medicina generale. Spesso, infatti, il medico di famiglia gestisce l’assistenza al paziente, all’esordio della malattia. In questa fase egli", ha ricordato il professor Bajetta, "ha un ruolo fondamentale nella riduzione dei ritardi diagnostici: dal momento in cui sia in grado di porre un fondato sospetto di patologia oncologica, il medico di famiglia è responsabile dell’accesso informato del paziente alla Rete Oncologica, affianca il paziente durante tutta la permanenza presso i Servizi della Rete e contribuisce alla presa in carico globale del malato e dei suoi familiari, garantendo così un percorso informato attraverso i momenti di ciascuna fase della malattia".
"Il carcinoma polmonare, in particolare", ha insistito ancora il presidente nazionale dell’AIOM, va affrontato come malattia sistemica dall’esordio e, di conseguenza, ogni singolo caso, indipendentemente dallo stadio iniziale deve essere valutato con modalità interdisciplinare nell’ambito di un Gruppo Interdisciplinare Cure (GIC), in coerenza con le raccomandazioni delle linee giuda regionali e con le migliori evidenze scientifiche disponibili. Il GIC", ha spiegato, in conclusione, il professor Bajetta, "prende in carico il paziente per tutto l’iter diagnostico e terapeutico. Figure indispensabili nel GIC per il tumore del polmone sono: lo pneumologo, il chirurgo toracico, il radioterapista, l’oncologo clinico e lo specialista in cure palliative. Il GIC, infine, dovrebbe collaborare in modo stabile con tutti i referenti dei servizi diagnostici (radiologo, patologo, medico di medicina nucleare, ecc.).

Epidemiologia del tumore del polmone
Il tumore del polmone è la prima causa di morte per patologia neoplastica nei Paesi occidentali. La causa principale dell’insorgere di questo tumore (87% dei casi) è il fumo di sigaretta. Un uomo che fuma ha 23 volte più probabilità di ammalarsi di uno che non fuma, mentre per le donne il pericolo è 13 volte maggiore. Se un tabagista smette di fumare, il rischio di sviluppare la malattia si riduce progressivamente: dopo 5 anni il rischio si dimezza e dopo 10-15 anni le possibilità che si ammali sono identiche a quelle di una persona che non ha mai fumato. Oltre al fumo l’esposizione ad agenti tossici di origine industriale (asbesto, radon, cromo, catrame) è una delle cause riconosciute dell’insorgenza della malattia neoplastica. La contiguità professionale con l’amianto accresce anche il rischio di sviluppare un mesotelioma, un tumore che colpisce la pleura. Il mesotelioma può colpire anche a vent’anni di distanza dalla prima esposizione. Per questo la legge n.267 del 27/03/92 ha stabilito la cessazione dell’estrazione dell’amianto, della sua produzione, del commercio, dell’importazione e dell’utilizzo anche dei prodotti che lo contengono e la conseguente realizzazione di misure di bonifica.
Per la protezione dei non fumatori (l’esposizione a fumo passivo aumenta di 30 volte il rischio di ammalarsi), inoltre, in Italia dal 10 gennaio 2005 è vietato fumare in ogni locale chiuso pubblico o privato aperto al pubblico, dove non siano previste zone separate dal resto del locale munite di aspiratori di aria e recintate da muri sui quattro lati.
Anche fattori genetici possono predisporre, tuttavia, al carcinoma polmonare: è stata, infatti, osservata un’aumentata incidenza nei familiari dei malati di tale neoplasia con anomalie cromosomiche specifiche (alterazioni a carico del gene p53 o del gene FHIT).
Il numero complessivo dei casi è in aumento, ma i tassi di incidenza e mortalità corretti per sesso, mostrano un costante decremento nei maschi e un costante incremento nelle femmine. Il cancro al polmone si manifesta sempre più frequentemente nella donna, sia per un aumento dell’abitudine al fumo nel gentil sesso, sia per una possibile maggiore predisposizione agli effetti cancerogeni del tabacco. Fino a non molto tempo fa l’incidenza della neoplasia era maggiore negli uomini con un rapporto maschi-femmine di 5:1. Oggi tale rapporto è 2,5:1. E in alcuni Paesi si sta già pensando a come affrontare il problema della sempre maggiormente diffusa abitudine al fumo delle donne, che rappresenta ormai un problema sociale.
Secondo l’Oms il carcinoma del polmone può essere distinto in:

• carcinoma a cellule squamose e carcinoma fusiforme,
• carcinoma a piccole cellule (a chicco d’avena e a cellule intermedie)
• adenocarcinoma
• carcinoma non a piccole cellule (NSCLC)

Sono stati inoltre individuati i seguenti stadi di carcinoma occulto: stadio 0, stadio 1, stadio 2, stadi 3A e 3B e stadio 4, secondo la classificazione TNM (ovvero tumori, linfonodi regionali e metastasi a distanza).
Attualmente il livello di sopravvivenza complessiva di tutti gli stadi a 5 anni varia dal 10 al 15%. Tuttavia, quando il trattamento chirurgico viene effettuato al primo stadio la sopravvivenza a 5 anni può salire fino all’80% circa.

Una tac spirale può salvare i fumatori
Screening salvavita contro uno dei più temuti “big killer”, il cancro del polmone. Un esame diagnostico di 15-20 secondi, la Tac spirale a basse dosi, permette di scovare un tumore piccolissimo in oltre il 92% dei casi nei fumatori incalliti, aumentando le chance di guarigione. Quando il cancro è preso in tempo ed è operabile, la sopravvivenza è dell’80% a 5 anni dalla diagnosi e del 70% a 10 anni rispetto a meno del 15% per i pazienti non sottoposti allo screening. Sono questi i risultati positivi di un grande studio prospettico coordinato dall’International Early Lung Cancer Action Project (Ielcap), con l’Istituto Regina Elena di Roma capofila in Italia. La ricerca, cominciata quattro anni fa, ha coinvolto nel nostro Paese 1.973 persone ad alto rischio: fumatori o ex fumatori, tra i 55 e i 69 anni, che per 10 anni si sono accesi almeno 20 sigarette al giorno. "Ad oggi - ha affermato il professor Francesco Cognetti, direttore scientifico dell’Istituto Regina Elena - sono state osservate 1.132 persone al primo screening annuale e 841 al secondo. Complessivamente sono stati rilevati 25 tumori non a piccole cellule (NSCLC), 19 dei quali con diametro inferiore ai 2 centimetri e il 92% operabili (23 su 25)". Il cancro del polmone colpisce ogni anno 35.000-40.000 italiani: 6.700 sono donne, "in preoccupante aumento - ha sottolineato il professor Cognetti - per la diffusione del vizio del fumo e per una maggiore vulnerabilità all’effetto cancerogeno del tabacco". I dati sono sovrapponibili a quelli degli altri centri stranieri coinvolti nello studio, 37 in tutto il mondo. Sono stati esaminati 29.393 pazienti al primo screening, con 313 tumori individuati (1,2%), e circa 23.743 al secondo, con 63 tumori diagnosticati. Nell’80% dei casi la neoplasia era al primo stadio, quindi operabile. Al di fuori dello screening, invece, troppo spesso si arriva tardi alla diagnosi, con ridotte probabilità di battere il cancro. Sul banco degli imputati è soprattutto il fumo, principale responsabile del cancro del polmone. Il 95% dei casi, secondo gli esperti dell’Istituto romano, si verifica in fumatori che hanno il “vizio” da almeno 20 anni. Il rischio di ammalarsi aumenta fra i 50 e i 60 anni d’età. "Smettere con quest’abitudine maledetta - ha ribadito il direttore scientifico del Regina Elena - è la parola d’ordine. La possibilità dello screening salvavita non deve diventare un alibi per i fumatori".

Indirizzi utili

San Camillo Forlanini
via Portuense, 332 - 00149 Roma
Centralino: 06.55551
Prenotazioni/informazioni: 06.5595055
www.scamilloforlanini.rm.it

Istituto nazionale per la cura e lo studio dei tumori
Via Venezian, 1 - 20133 Milano
Centralino: 02.23901 Prenotazioni/informazioni: 02.23902541 – 02.23904000
www.istitutotumori.mi.it

Azienda Ospedaliera Pisana
via Zamenhof, 1 - 56127 Pisa
Centralino: 050.992111 Prenotazioni/informazioni: 050.995995-992000
www.ao-pisa.toscana.it

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