Leucemia mieloide cronica: dalla ricerca terapie rivoluzionarie

Paola Sarno, N. 10 ottobre 2006

Una percentuale di sopravvivenza superiore al 90% dei pazienti trattati, con un periodo di cinque anni libero da progressione della malattia e una qualità di vita molto buona. Sono questi i risultati dell’impiego clinico a cinque anni del Glivec, il farmaco che dal 2001 ha aperto una nuova strada nella terapia dei tumori del sangue, restituendo la vita a migliaia di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica.
I dati sono emersi dallo studio internazionale Iris (International Randomized Study of Interferon and STI571) e sono tanto più significativi in quanto, prima dell’avvento del Glivec, oltre la metà dei pazienti affetti da questa insidiosa forma di leucemia progredivano verso le fasi avanzate della malattia entro i primi tre anni, con percentuali di sopravvivenza molto basse.
Per celebrare l’evento è stata presentata a Roma in Campidoglio la “Giornata Nazionale per la lotta contro leucemie, linfomi e mielosa” che si è celebrata in tutta Italia il 21 giugno scorso. L’iniziativa, indetta dal Consiglio dei Ministri su proposta del Ministero della Salute, ha visto il coinvolgimento dell’AIL, l’Associazione Italiana contro le Leucemie-linfomi e mielosa e di altre associazioni di volontariato che si occupano di tumori del sangue, con l’obiettivo di ricordare a tutti i cittadini l’importanza della ricerca scientifica e dei risultati ottenuti in questo campo.

Mandelli: un momento “magico”
"Celebriamo il momento “magico” che sta attraversando la cura di leucemie, linfomi e mielosa", ha affermato il professor Franco Mandelli, presidente Ail. "Negli ultimi anni, infatti, i risultati straordinari della ricerca, con terapie sempre più efficaci - compresi il trapianto di cellule staminali e i farmaci “intelligenti” - hanno reso queste malattie sempre più curabili. Oggi disponiamo di trattamenti che, in alcune malattie, possono addirittura far guarire una grossa percentuale di malati e comunque assicurare loro una qualità di vita inimmaginabile fino a qualche tempo fa. In altre parole", ha continuato il noto ematologo, "un malato affetto da tumore del sangue non deve più essere considerato un malato perduto. Purtroppo, tuttavia, ci sono ancora molti, troppi, pazienti che non hanno una buona risposta alle terapie e che ancora muoiono a causa di queste malattie. Per questo è necessario mobilitarsi, sostenendo ancora di più i grandi sforzi della ricerca".
Proprio per questo motivo l’AIL si è fatta promotrice di una grande campagna nazionale di sensibilizzazione, sullo slogan “Il futuro che c’è”. "L’obiettivo", ha spiegato ancora il professor Mandelli, "è stato quello di promuovere nell’opinione pubblica la consapevolezza che - grazie alle più recenti innovazioni terapeutiche - nella cura dei tumori del sangue il futuro non solo c’è, ma deve essere messo veramente a disposizione di tutti. Questo significa che dobbiamo avere la possibilità di dare ai malati la migliore terapia disponibile e che non possiamo permetterci di trattare un paziente in modo non ottimale. Perciò per due anni le sezioni dell’AIL hanno organizzato eventi, talk show, che hanno visto la partecipazione di personaggi del mondo della scienza, dello spettacolo e dello sport, a sostegno della raccolta di firme per il nostro Manifesto, raccogliendo oltre 70 mila adesioni. Ci è stata anche concessa un’udienza al Quirinale dall’allora Presidente della Repubblica Carlo Azeglio Ciampi, al quale abbiamo avuto l’onore di presentare la campagna e tutte le altre iniziative dell’AIL.
"In questi anni, infatti, l’Associazione ha svolto un’intensa attività in simbiosi con le strutture pubbliche, sia universitarie sia ospedaliere, contribuendo alla realizzazione dei Centri di Ematologia in Italia", ha voluto ricordare il presidente dell’AIL. "È grazie ai fondi raccolti in questi anni che si sono potute sostenere le spese per l’acquisto di macchinari e per l’attivazione di servizi di assistenza domiciliare, nonché per la costruzione di nuovi reparti o di residenze per i familiari dei pazienti. In altre parole", ha detto il professor Mandelli, "senza l’AIL l’ematologia italiana non esisterebbe".

Baccarani: la rivoluzione del Glivec
"Glivec è apparso sin da subito un farmaco rivoluzionario per il suo meccanismo di azione mirato sull’alterazione molecolare", ha dichiarato il professor Michele Baccarani, direttore dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seragnoli” del Policlinico Sant’Orsola di Bologna. "Ciò dimostra che quando conosciamo le basi molecolari dei tumori e riusciamo a sintetizzare dei farmaci che agiscono contro di queste in maniera specifica, possiamo ottenere delle risposte eccellenti nella maggior parte dei pazienti, con una tossicità molto bassa. Un altro aspetto da sottolineare è che l’imatinib (la molecola alla base del Glivec, n.d.r.) ha aperto la strada ad altre terapie, basate sullo stesso meccanismo di azione. Attualmente, infatti, sono allo studio - ed alcune in fase di avanzata sperimentazione - una serie di molecole in parte simili a questo o derivate da questo".
"Rispetto alla leucemia mieloide cronica, in particolare, in questi anni abbiamo avuto risposte terapeutiche consolidate, suggellate da una serie di studi di tipo diverso: multicentrici, monocentrici, con pazienti trattati con posologie diverse di imatinib", ha insistito il professor Baccarani. "Oggi sappiamo che la grandissima maggioranza dei pazienti con leucemia mieloide cronica trattati con imatinib, ha una risposta citogenetica completa, stabile nell’arco di cinque anni e siamo in grado di affermare che con questo farmaco la capacità della malattia di progredire non aumenta con il passare del tempo. Positivi i risultati anche per quanto riguarda gli effetti collaterali: il timore che la somministrazione prolungata di imatinib potesse dare luogo a complicazioni inattese di tipo cardiovascolare o metabolico è stato completamente fugato, almeno per quanto riguarda i primi cinque anni di trattamento. Inoltre, Glivec si è dimostrato efficace non solo sulla leucemia mieloide cronica, ma anche per altre forme tumorali, come alcuni rari tumori dell’intestino, le leucemie acute Philadelphia positive e la leucemia eosinofila. Altri tipi di leucemia, in cui le alterazioni molecolari sono molteplici, sono, invece, ancora molto difficili da colpire".
Inoltre non si sa ancora cosa potrà accadere dopo i fatidici cinque anni di cura e come migliorare la risposta terapeutica, anche se alcuni studi in corso stanno valutando la possibilità di potenziare l’efficacia del Glivec aumentandone la posologia o utilizzandolo insieme ad altri farmaci come gli inibitori della tirosinchinasi. "È poi ancora aperto il problema delle resistenze", ha ammesso il professor Baccarani, "perché se la quasi totalità dei pazienti ha una risposta ematologia e circa l’80-85% una risposta citogenetica, c’è comunque una percentuale di pazienti resistenti al Glivec o che lo diventano, perché il gene che codifica per la proteina leucemogena viene mutato e questa mutazione fa sì che la proteina responsabile della malattia non sia più un buon bersaglio per il farmaco".
Tuttavia quest’osservazione ha aperto la strada allo studio di farmaci derivati o simili al Glivec, ma ancora più potenti, due dei quali - nilotinib e dasatinib - sono in fase di sperimentazione avanzata. Ci si aspetta che in associazione o in alternativa a imatinib possano riuscire a superare almeno una parte delle resistenze. Ma questo sarà, forse, il futuro.
"Oggi possiamo porci l’obiettivo di contenere la malattia in modo tale da consentire ai pazienti una vita normale", ha detto più realisticamente il professor Baccarani. "Non sappiamo, infatti, se imatinib sia in grado di eliminare completamente la malattia, cioè di cancellarla biologicamente, sebbene non sia corretto valutare la terapia dei tumori in base al concetto di guarigione: bisogna guardare a quello che avviene con altre patologie come il diabete o l’ipertensione. Se la pressione arteriosa elevata viene ben trattata, il paziente iperteso, vive altrettanto bene e altrettanto a lungo di una persona non ipertesa". Una precauzione che chi è in terapia con Glivec dovrebbe, tuttavia, avere è quella di sospendere temporaneamente il trattamento nel caso si desideri avere un figlio, perché imatinib può avere degli effetti sullo sviluppo dell’embrione. È quindi consigliabile che la coppia ne discuta con il medico per programmare l’interruzione della cura per il partner in trattamento con imatinib, interruzione che rende possibile una procreazione sicura e senza pericolo per la salute del paziente.

Le leucemie, i linfomi, il mieloma multiplo
Il termine “leucemia” (dal greco leukos, bianco e emia, emico, riferito al sangue) significa propriamente “sangue bianco” e deriva dal colore più chiaro del normale, conferito al sangue dei leucemici dall’abnorme numero di globuli bianchi (leucociti).
Il processo che porta alla leucemia si svolge all’interno del midollo osseo, l’organo - in apparenza liquido - che si trova nelle cavità spugnose delle ossa e che ha il compito di produrre le cellule del sangue. Tutte le cellule del sangue si formano nel midollo osseo a partire da un progenitore comune, la cellule staminale ematopoietica, che si differenzia attraverso stadi successivi di maturazione nei quattro principali tipi di cellule: eritrociti (globuli rossi), piastrine, granulociti/monoliti e linfociti.
Quando una delle forme immature, cioè nello stadio intermedio, inizia a riprodursi in maniera incontrollata si ha la leucemia, caratterizzata da eccesso di globuli bianchi immaturi, che non sono in grado di svolgere la loro funzione difensiva, e una progressiva perdita di globuli rossi e piastrine, lo sviluppo delle quali è soffocato dalle cellule maligne.
A seconda del tipo di globuli bianchi interessato dalla proliferazione, si distinguono la leucemia linfoide (che coinvolge i linfociti T o B) e la leucemia mieloide (quando è interessato il progenitore comune di granulociti e monoliti).
Una persona colpita da leucemia acuta passa rapidamente, nel giro di giorni o settimane, da una condizione di normalità a una condizione di “malattia” determinata dall’insufficiente produzione di cellule normali da parte del midollo osseo. In particolare, a causa della ridotta produzione di globuli rossi destinati a trasportare l’ossigeno nei tessuti, per il paziente diventano faticose le normali attività quotidiane e il cuore subisce accelerazioni anche a seguito a sforzi modesti. Inoltre, a causa della scarsa produzione di piastrine - deputate a fermare le emorragie - possono diventare frequenti le sindromi emorragiche. Altro sintomo è la vulnerabilità alle infezioni.
Le leucemie croniche, classe alla quale appartiene la leucemia mieloide cronica, sono caratterizzate da un andamento meno tumultuoso, che dura molti mesi o molti anni in fase di stabilità. I sintomi all’esordio sono spesso ridotti o assenti per cui la diagnosi risulta casuale. Molte leucemie croniche rimangono stabili per anni, mentre altre, come la mieloide cronica, mostrano l’ineluttabile tendenza a trasformarsi in forme acute, spesso molto difficili o impossibili da curare.
A differenza delle leucemie, i linfomi sono tumori che coinvolgono le ghiandole linfatiche, cioè le cellule contenute nei linfonodi presenti in tutto il corpo e che hanno la funzione di difendere l’organismo dagli agenti esterni e dalle malattie. Vengono suddivisi in linfomi di Hodgkin e linfomi non Hodgkin.
Il mieloma multiplo è invece una neoplasia caratterizzata dalla proliferazione incontrollata delle plasmacellule, cioè delle cellule che producono gli anticorpi.

La leucemia mieloide cronica (LMC)
È una neoplasia maligna, permanente, che causa una proliferazione incontrollata del midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di globuli bianchi, i quali escono dal midollo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza. Anche se inizialmente il decorso è lento e con pochi sintomi, dopo un periodo variabile di alcuni anni la malattia si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta.
La LMC è caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph), dal nome della città in cui fu scoperto dal dottor Peter Nowell e dal dottor David Hungerford nel 1960. Questo unico marcatore cromosomico rappresenta l’anomalia genetica della LMC ed è il risultato di uno scambio (o traslocazione) di Dna tra i cromosomi 9 e 22: tale scambio dà luogo a un cromosoma 22 più corto, detto appunto Philadelphia. Tale cromosoma è presente, oltre che nella LMC, anche nel 5% dei bambini e nel 30% degli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta. In seguito alla traslocazione si produce una proteina anomala definita Bcr-Abl che implica conseguenze disastrose per le cellule del midollo osseo, in particolare la proliferazione dei globuli bianchi. Sul cromosoma 9 si trova, infatti, un gene chiamato Abl: nella leucemia mieloide cronica il gene Abl viene rotto in due pezzi, uno dei quali rimane sul cromosoma 9 mentre l’altro si trasferisce sul cromosoma 22 e si fonde con un frammento di un altro gene detto Bcr (il secondo frammento del gene Bcr si trasferisce a sua volta dal cromosoma 22 al 9, fondendosi con quel che rimane di Abl). Il nuovo gene di fusione Bcr-Abl produce poi una proteina anomala, molto potente nello stimolare la crescita delle cellule. Il cromosoma difettoso si trasmette così a tutte le cellule figlie che nascono dalla cellula originariamente trasformata in senso neoplastico.
Durante la fase cronica le cellule sane non vengono eliminate, ma relegate in un limbo di incapacità procreativa dalle cellule ammalate che possiedono il cromosoma Philadelphia e la proteina Bcr-Abl. In questa fase della malattia il paziente gode di buona salute e può essere curato efficacemente anche con farmaci di facile assunzione e ben tollerati. In questo modo Bcr-Abl viene tollerato e non eliminato anche per molti mesi e anni, senza produrre danni ulteriori. Purtroppo con il passare del tempo, Bcr-Abl provoca ulteriori danni a carico del patrimonio genetico della cellula, con un’ulteriore esaltazione della sua capacità di alterare sempre più profondamente la proliferazione cellulare all’interno del midollo osseo. Queste anomalie che insorgono durante la fase accelerata e la crisi blastica conducono a un’ulteriore disregolazione del controllo della crescita e della maturazione cellulare, con il conseguente deciso scompenso della produzione midollare e con la trasformazione della leucemia da cronica ad acuta e con una situazione clinica incompatibile alla vita.
I sintomi della LMC, non sempre presenti, comprendono: stanchezza, sudorazione notturna, perdita di peso, senso di ripienezza addominale (legata alla presenza della milza ingrandita). Quando la malattia progredisce possono comparire febbre, dolori ossei e all’addome. Negli stadi avanzati la LMC presenta segni e sintomi tipici della leucemia acuta: ulteriore incremento dei globuli bianchi, ulteriore sovvertimento della loro composizione, anemia, aumento delle piastrine o drastica riduzione. La LMC progredisce attraverso tre fasi tipiche: al momento della diagnosi il 90% dei pazienti sono in fase cronica, il 10% in fase accelerata, che può manifestarsi o meno e dura in media da 6 a 9 mesi, o blastica, lo stadio terminale della malattia con una mediana di sopravvivenza di 3-6 mesi.

Epidemiologia della leucemia mieloide cronica
Le leucemie sono responsabili di circa il 3% di tutte le neoplasie con un’incidenza nel mondo di circa 60-100 per milione ogni anno. Negli adulti la LMC rappresenta circa il 15-20% di tutti i casi di leucemia nell’adulto ed è quindi meno comune della leucemia mieloide acuta (LMA) e della leucemia linfoide cronica (LLC). Secondo Cancer Statistics, nel 1997 su un totale di 28.300 casi di leucemia diagnosticati negli Usa si sono registrati: 4.400 casi (15%) di LMC, 8.100 casi (26%) di LLC, 9.700 casi (33%) di LMA, 1.400 casi (11%) di AAL (leucemia linfoblastica acuta) e 4.600 casi (15%) di altre forme di leucemia.
L’incidenza della LMC è di 16 nuovi casi per milione l’anno. In Italia vengono diagnosticati circa 900-1000 nuovi pazienti ogni anno. Ad essere colpiti dalla LMC sono soprattutto le persone di mezza età o anziane, mentre la malattia è rara nei bambini, nei quali non costituisce più del 5% di tutte le leucemie. L’età media della comparsa è, infatti, attorno ai 55 anni. Meno del 10% dei pazienti con LMC ha meno di 20 anni, mentre il 30% ha più di 60 anni. Questa forma di leucemia colpisce leggermente di più l’uomo che la donna, con un rapporto di 1,3: 1.

Le parole del ministro della salute Livia Turco
Il Ministro della Salute Livia Turco, in occasione della Conferenza stampa di presentazione della I Giornata Nazionale per la lotta contro le Leucemie, i Linfomi e il Mieloma ha inviato un messaggio di saluto al Presidente dell’AIL, Franco Mandelli, sottolineando l’attenzione prioritaria che il Ministero della Salute ha intenzione di riservare all’oncologia e alle malattie ematologiche.
"Il cancro", ha detto il Ministro, "è, infatti, la malattia che riassume forse più di ogni altra i timori dell’uomo di fronte alla propria vulnerabilità. Fortunatamente questa patologia oggi, grazie ai continui progressi della ricerca e della scienza biomedica in campo genetico, agli avanzati protocolli medici, chirurgici e diagnostici, al miglioramento dell’assistenza oncologica, è divenuta sempre più trattabile, con una speranza di guarigione arrivata quasi alla metà dei casi per alcuni tipi di tumore e che nelle leucemie infantili si innalza ancora, basti pensare che oggi su dieci bambini malati otto guariscono. Ma questo non significa che la battaglia contro questo male sia vinta. Per questo vogliamo intensificare sempre di più l’impegno nella lotta contro questa malattia di così perdurante complessità e che coinvolge ogni anno, in Italia, circa 270 mila cittadini e le loro famiglie. Per di più, quando parliamo di queste problematiche in ambito ematologico, sappiamo bene che, spesso, sono soggetti giovani, a volte addirittura ragazzi o bambini, ad essere colpiti, e questo rende ancora più faticosa e problematica, per le famiglie, la gestione del percorso assistenziale".
"Sappiamo bene", ha aggiunto il Ministro, "che una priorità assoluta risiede nella necessità di agire per ridurre le disuguaglianze esistenti nell’accesso alle cure tra il Nord e il Sud del paese, ancora più inaccettabili in un ambito così delicato quale l’oncologia è. Ma lottare efficacemente contro il cancro significa anche, e soprattutto, promuovere la prevenzione e la ricerca e questo è un impegno che Ministero della Salute e Governo si sono assunti e che intendono rispettare. È innegabile che senza ricerca non vi è progresso. Oltre a costituire la speranza di cura per molte malattie ancora non trattabili, la ricerca è anche uno dei motori potenziali per lo sviluppo del nostro Paese, e anche per queste ragioni va valorizzata puntando con determinazione ad una nuova politica di investimenti".
"Una parte del mio mandato", ha poi osservato il Ministro, "sarà dedicata alla valorizzazione del tanto di buono che la sanità del nostro Paese produce, a cominciare dall’attività quotidiana di operatori e cittadini, attraverso le associazioni di tutela e di volontariato. Un patrimonio di professionalità, senso di responsabilità, dedizione e attaccamento al Servizio sanitario pubblico come bene comune sul quale sappiamo di poter contare e del quale non possiamo fare a meno.
Una delle priorità più moderne della medicina coincide con la sua più antica vocazione: l’umanizzazione. Ma per comprendere bisogna conoscere e capire. In tal senso la Giornata nazionale che si celebra", ha concluso il Ministro ricordando la data del 21 giugno, "attraverso le iniziative di sensibilizzazione e informazione sul tema delle leucemie, i linfomi e il mieloma, costituisce un valore aggiunto".

Indirizzi utili

Azienda Ospedaliera Universitaria
Via Pietro Albertoni, 15 - 40138 Bologna
Centralino: 051 6363111
Prenotazioni/informazioni: 051 6361259
www.aosp.bo.it

I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo
Viale Golgi, 19 - 27100 Pavia
Centralino: 0382 5011
Prenotazioni/informazioni: 0382 503.878-879-151
www.sanmatteo.org
oncoematologia - Prof. Mario Lazzarino - 0382 503595
oncoematologia pediatrica - Dott. Franco Locatelli - 0382 502848

Azienda Policlinico Umberto I
Viale del Policlinico 155 - 00161 Roma
Dott. Maurizio Dal Maso
Centralino: 06 49971
Prenotazioni/informazioni: 06 4997705.0-4
www.policlinicoumberto1.it
ematologia e immunoematologia - Prof. Roberto Foà - 06 85795297

AIL
Associazione Italiana contro le Leucemie-linfomi e mieloma ONLUS
Sede Nazionale: Via Casilina 5 - 00182 Roma
Tel. 06 7038601 - Fax 06 70386041
email: ail@ail.it

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