IEO di Milano: un vaccino contro il melanoma

Annalisa Cretella, N. 10 ottobre 2006

Come abbiamo anticipato nello scorso numero di Prevenzione Tumori, grandi passi avanti sono stati fatti nell’affrontare uno dei tumori oggigiorno più temuti, il melanoma. Proprio in Italia è stato dato il via alla sperimentazione di un nuovo vaccino per combattere questo tumore, che utilizza il batterio della salmonella per indurre il sistema immunitario a distruggere il melanoma.
Vediamo nel dettaglio la sperimentazione in atto.
Lo studio italiano mira a verificare l’efficacia del nuovo vaccino per un tumore che colpisce ogni anno 6.000 italiani, uccidendone 1.500. Sui topi ha già dimostrato di funzionare, e con risultati incoraggianti, tanto che i ricercatori dello IEO dal mese di giugno hanno cominciato ufficialmente la prima sperimentazione sull’uomo che si propone di reclutare in tutto 43 malati per testare la terapia. Dello studio all’Istituto milanese se n’è parlato, recentemente, in occasione del meeting internazionale del Gruppo Melanoma dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori (EORTC). In quell’occasione Alessandro Testori, direttore dell’Unità Melanoma dell’Istituto milanese, annunciò l’avvio del protocollo sperimentale. Per capire quali sono le aspettative di successo, come funziona e a chi è rivolto, abbiamo parlato con Maria Rescigno, del campus IFOM-IEO, la coordinatrice del lavoro di ricerca sperimentale dello studio, finanziato dall’AIRC, che ci ha accompagnato in questo approfondimento.

Il vaccino
Il principio della vaccinazione nel cancro è noto da anni: poiché le cellule tumorali hanno la caratteristica di evitare le difese dell’organismo, che non riescono materialmente a star dietro alla velocità con cui esse si moltiplicano, è necessario educare il sistema immunitario a riconoscerle immediatamente, aggredirle e distruggerle. L’elemento innovativo dello studio IEO è il metodo: in un organismo già vaccinato, per via orale, contro la salmonella (organismo che ha già, quindi, gli anticorpi specifici contro la salmonella), il batterio viene somministrato nuovamente, in una forma attenuata, iniettandolo questa volta direttamente nell’area del melanoma dove va ad infettare le cellule tumorali. In questo modo, ha precisato Rescigno, scatena immediatamente la reazione del sistema immunitario che con le sue cellule killer, i linfociti T, va ad eliminare le cellule tumorali, non perché maligne ma semplicemente perché infettate dalla salmonella. Le cellule del batterio della salmonella hanno al loro interno un “flagello”, una sorta di motorino, che le fa muovere nell’area tumorale, così che se si infiltrano in due noduli principali del melanoma, la salmonella infetterà tutte le cellule tumorali, utilizzando anche le linee linfatiche per diffondere la risposta immunitaria anche alle metastasi.
A proteggere le cellule sane è la particolare predilezione della salmonella per ambienti privi di ossigeno, come appunto le aree tumorali. Il sistema immunitario allertato finisce, inoltre, per circondare e incapsulare la parte malata, impedendo al batterio attenuato e modificato di spargersi nel resto dell’organismo.

Le due fasi del trattamento
Il protocollo è diviso in due parti. La prima fase è quella della vaccinazione (tre somministrazioni che vanno fatte a giorni alternati) in cui la salmonella viene data per via orale e il paziente viene vaccinato. In questa prima fase si induce una risposta immunitaria contro la salmonella, come in una normale vaccinazione.
Poi, dopo aver controllato con un’analisi del sangue la presenza di risposta immunitaria (anticorpi), si procede con la seconda fase del protocollo: viene eseguita una serie di iniezioni del siero anti-melanoma direttamente nella zona colpita (in tutto quattro, a distanza di tre-quattro giorni l’una dall’altra). La terapia prevede quattro somministrazioni.
Il batterio a questo punto dovrebbe infettare le cellule malate, rendendole riconoscibili e attaccabili.
Il fatto di generare una mortalità cellulare, perché le cellule vengono uccise in quanto infette, porta anche alla generazione di una risposta tumore specifica. Dopo le quattro iniezioni intra tumorali, se vediamo che la massa si è ridotta ma non è regredita completamente, è possibile ripetere un altro ciclo con altre quattro somministrazioni. Fino a un massimo di due cicli da ripetere dopo una settimana.

Il prossimo passo
L’obiettivo dei ricercatori dello Ieo-Ifom campus guidati da Maria Rescigno, è verificare che trattando alcune metastasi sia possibile scatenare una risposta anche contro le altre. Anche se il paziente presenta più metastasi, i ricercatori, infatti, ne trattano solo due. Questo perché, è stato dimostrato che la risposta anti salmonella specifica porta anche all’induzione di una risposta anti tumore specifica.
Gli ostacoli
Prima di tutto deve essere possibile vaccinare il paziente contro la salmonella. In caso contrario non si può procedere con il trattamento. E questo accade, a volte, quando il melanoma è già in fase avanzata.
Inoltre, il problema del melanoma è che lesioni anche molto piccole possono rivelarsi particolarmente aggressive. Quando la chirurgia non riesce più ad essere risolutiva, infatti, è possibile salvare non più del 5% dei malati. Di fondamentale importanza, come sempre, contro il melanoma è la diagnosi precoce: nel 70% dei casi, se la lesione è individuata in tempo, si può guarire. E anche la chirurgia è meno invasiva.

Effetti collaterali
Al momento non ne sono stati riscontrati.

Aspettative
È presto per parlarne, secondo i ricercatori, anche perché, al momento, sono stati reclutati solo i primi tre casi. Un numero assolutamente troppo piccolo per parlare dei risultati.
La sperimentazione è iniziata alla metà di luglio e si concluderà non prima di un anno e mezzo. Per avere dei risultati significativi si dovrà aspettare l’inizio del 2008. Quando terminerà dipende anche dai pazienti, perché non tutti superano la prima fase. Ce ne sono alcuni che purtroppo sono in stato già avanzato e non riescono a vaccinarsi contro la salmonella. E che quindi automaticamente vengono esclusi dalla seconda fase del protocollo.
Anche se i risultati ottenuti sui topi fanno ben sperare: già dopo una settimana la massa tumorale trattata è regredita. Sugli animali, è stata ottenuta una regressione totale delle metastasi trattate in una percentuale che va dal 50 al 100%. Con risultati migliori nei tumori più estesi.
La speranza è di ottenere, nel giro di 2-3 anni, risultati analoghi nell’uomo.
Altra cosa importante è che il meccanismo del vaccino è indipendente dal tipo di tumore. Tanto che questo approccio è già stato testato sugli animali contro altre forme di cancro.

Reclutamento: chi può far parte della sperimentazione
A sperimentare i benefici del vaccino alla salmonella saranno per primi 43 malati italiani con una lesione superficiale ma in progressione e con metastasi. Forme aggressive contro le quali, al momento, non esistono terapie efficaci.
Da premettere che il melanoma ha una sopravvivenza superiore a quella degli altri tumori semplicemente perché compare sulla pelle, invece che crescere nascosto all’interno del nostro corpo, e può essere riconosciuto e aggredito in fase precoce. In un 30% dei casi, però, quando viene scoperto in ritardo o è semplicemente più aggressivo, è difficile da trattare con efficacia. Se per esempio per altri tumori come quello al seno esistono farmaci da abbinare alla chirurgia, per il melanoma non ci sono ancora terapie farmacologiche efficaci. Per questo, a essere scelti per la sperimentazione saranno i pazienti che fanno parte di questo 30% di casi e che hanno un melanoma superficiale ma con metastasi.
In particolare, metastasi cutanee e non viscerali. Pazienti che, quindi, non possono entrare in altri protocolli. Questo è un po’ il problema di far approvare delle nuove terapie. Bisogna assicurarsi che il paziente non abbia altre alternative che hanno un’efficacia dimostrata.
Conta anche la dimensione delle metastasi per poter far parte della sperimentazione: queste non possono essere né troppo grandi né troppo piccole. È stato, infatti, dimostrato che se la metastasi è troppo piccola, quando viene iniettata la salmonella non si riesce a localizzarla solo alle cellule tumorali: avviene cioè una dispersione del batterio. Quando invece è troppo grande c’è il rischio che la quantità di salmonella iniettata sia troppo poca per la dimensione della metastasi.
Altra condizione per poter entrare nel protocollo di cura è che il paziente non può aver subito altri tipi di vaccinazione antitumorale.

Il melanoma
Se al ritorno dalle vacanze al sole, avete notato dei nuovi nei o delle macchie più scure sulla pelle, non trascuratele. Nessun allarmismo ma neanche disattenzione. Capita spesso, in particolare dopo l’estate che la pelle, si presenti diversa dal solito; chi ha le lentiggini ne sa qualcosa. Ma vale la pena soffermarsi a fare un piccolo controllo, e rivolgersi allo specialista se le piccole macchie cutanee hanno un colore diverso dal solito, se hanno cambiato forma diventando piatte o sporgenti.
Occhio ai nei, dunque, e alle esposizioni al sole selvagge, specie se il proprio tipo di pelle non lo consente. Ma è bene anche rivolgersi alle strutture e agli specialisti giusti per i controlli: non basta il dermatologo, occorre uno specialista in dermatologia oncologica o in oncologia dermatologica.
I nei hanno origine dai melanociti, le cellule responsabili della pigmentazione della cute e crescono fino a superare anche i due centimetri. Ma per essere sani non dovrebbero modificarsi più. A volte invece, la modificazione di un neo, in un adulto, può essere segno di un’evoluzione tumorale conosciuta come melanoma. Con questo termine si indica un tumore maligno che può crescere in ogni parte della cute oppure svilupparsi su un neo preesistente.

Le cause
Le cause dell’insorgenza di un melanoma sono sconosciute, ma si sono individuati alcuni fattori di rischio che determinano una maggior probabilità di sviluppare questa malattia: avere molti nei, più di 50; avere nei di forma irregolare o che si modificano nel tempo; avere avuto scottature solari da bambini. Va fatta attenzione a un’esposizione eccessiva ai raggi solari, soprattutto nelle fasi neonatali e pediatriche della vita. Ci sono, inoltre, altri fattori importanti, come il tipo di pelle (chiara con occhi chiari) o casi precedenti di melanoma in famiglia.

Il rischio
Il melanoma è il tumore a più rapida crescita in Europa: qui, negli ultimi 15 anni, il numero di nuovi casi per anno è raddoppiato, mentre la sua mortalità non accenna a diminuire. Nel nostro Paese, questo tumore colpisce ogni anno almeno 6.000 persone e ne uccide circa 1.500. All’Australia il maggior numero di casi, con 40 ogni 100 mila abitanti; nell’Europa del Nord siamo a 15 su 100 mila; nell’Italia del nord 10 e al sud 4 su 100 mila abitanti.
Nel 90% dei casi si sviluppa sulla cute (dalle aree sane o dalla trasformazione di un neo) e si può diagnosticare in fase precoce, quando il tasso di guaribilità è molto alto, intorno al 70% dei casi, e la chirurgia è poco invasiva. Ma la prevenzione primaria di questo tumore è debole, sottolineano i ricercatori, perché non ne conosciamo le cause precise.
La diagnosi precoce, attraverso il controllo approfondito della pelle, rimane dunque il
caposaldo della lotta al melanoma. Tuttavia esistono purtroppo ancora molti casi, circa il 30%
appunto, in cui si arriva alla diagnosi quando già la malattia è estesa e il suo livello di aggressività si
fa elevato. Quando la chirurgia non riesce più ad essere risolutiva riusciamo a salvare non più del
5% dei nostri malati. Per questo la ricerca in tutto il mondo è attivissima nel tentativo di contrastare il melanoma anche in questa fase. Uno dei filoni più promettenti è senz’altro quello
dell’immunoterapia (l’utilizzo dei vaccini) perché il melanoma ha caratteristiche antigeniche molto
particolari.

L’ABC dell’autoispezione
Non è facile distinguere un melanoma in fase iniziale da un neo che cambia forma e si ingrandisce o si gonfia. Per questo è consigliabile, oltre ad un’accurata auto ispezione della pelle, se avete dei dubbi, una visita annuale dallo specialista.
Da tenere a mente la cosiddetta regola del ABC, il primo passo della prevenzione che aiuta a distinguere un neo da un melanoma. “A” come Asimmetria: il melanoma è quasi sempre asimmetrico mentre i nei sono simmetrici. “B” come Bordi: quelli del melanoma sono irregolari e frastagliati, mentre quelli dei nevi sono uniformi. “C” come Colore: attenzione se è disomogeneo. I nei solitamente hanno un colore unico e uniforme. Quello del melanoma, invece, può variare dal nero al rosso. “D” come Diametro: i melanomi di solito sono superiori ai 6 mm di diametro mentre i nei sono generalmente più piccoli. “E” come Evoluzione: la rapida crescita di un qualunque nevo o macchia pigmentata è un segno importante.
In caso di riscontro di uno o più di questi segni è opportuno consultare il proprio medico che potrebbe suggerire degli esami di approfondimento. Tutti i nei possono essere asportati senza pericolo: un intervento chirurgico di asportazione non rappresenta alcun pericolo. Anzi, se il neo sospetto fosse in realtà un melanoma, quanto prima si interviene tanto maggiori sono le probabilità di guarigione.
La diagnosi finale di un neo sospetto viene fatta attraverso l’esame istologico: dopo l’asportazione chirurgica, l’esame istologico permette di capire se si tratta di un neo o di un melanoma. Per un preciso controllo dei nei, il dermatologo ricorre alle tecniche di osservazione di ultima generazione: la dermoscopia in epiluminescenza e la mappatura dei nei.
L’esame dermoscopico
Consiste nell’osservazione dei nei mediante un apposito strumento chiamato microscopio ad epiluminescenza. Si tratta di una procedura semplice e indolore in cui il neo sospetto, dopo essere stato spalmato con un olio speciale, viene messo a contatto con il microscopio ad epiluminescenza.
Attraverso questo sistema di illuminazione con lenti ad ingrandimento, è possibile svelare dettagli del neo non visibili ad occhio nudo e esaminare in tempo reale gli strati profondi della pelle, fornendo dati certi per decidere se è necessario un intervento di asportazione.
La mappatura dei nei
La mappatura dei nei consiste nella realizzazione di una fotografia digitale che, come una “mappa”, permette di segnalare con precisione posizione, dimensione e caratteristiche di ogni neo sospetto in aree corporee estese. È un’indagine indolore indicata per persone con molti nei.
La mappatura della zona corporea esaminata e le immagini dermoscopiche dei singoli nei vengono memorizzate dal computer. Ciò permette di valutare con precisione, a distanza di tempo, se un neo ha modificato il suo aspetto ed è quindi da ritenersi pericoloso.

Indirizzi utili

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano
Centralino: 02 574891
Prenotazioni/informazioni: 02 5748900.1-2-3
www.ieo.it
Chirurgia generale (unità melanomi) - Dottor Alessandro Testori - tel 02 57489493

Istituto nazionale per lo studio e la cura dei tumori “Fondazione Pascale”
Via Mariano Semmola - 80131 Napoli
Centralino: 081 5903111
Prenotazioni/informazioni: 081 5462833
www.fondazionepascale.it

Istituto Nazionale Tumori Regina Elena e Istituto Dermatologico San Gallicano - IRCCS
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma
Centralino: 06 52661
Prenotazioni/informazioni: 06 52662727 - 800 986868
www.ifo.it

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