Studi e strategie contro il mesotelioma

Annalisa Cretella, N. 5 maggio 2007

I risultati di due ricerche realizzate da un gruppo di medici italiani coordinati dall'Istituto Clinico Humanitas di Rozzano sono state pubblicati su una delle più prestigiose riviste mediche internazionali. Gli articoli segnano un importante passo avanti nella diagnosi e cura del mesotelioma, un tumore causato dall'esposizione all'amianto, che sebbene sia raro è destinato però a raggiungere nei prossimi 10 anni un preoccupante picco di crescita. In particolare, il primo studio "Phase II Study of Pemetrexed Plus Carboplatin in Malignant Pleural Mesothelioma" riguarda la sperimentazione di una nuova combinazione di farmaci antitumorali (pemetrexed e carboplatino) per la cura del mesotelioma. Nella seconda pubblicazione, dal titolo "Early Response Evaluation in Malignant Pleural Mesothelioma by Positron Emission Tomography with Fluorodeoxyglucose", si evidenzia come la PET sia uno strumento importante per valutare l'efficacia del trattamento terapeutico e quindi calibrare l'intensità delle cure. Ma di tutto questo ci parlerà a fondo, accompagnandoci in questo approfondimento il dottor Giovanni Luca Ceresoli, oncologo di Humanitas.

Si ritiene che questi studi aprano la strada a nuove strategie diagnostiche e terapeutiche..
"I due studi sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology. Nel primo studio abbiamo valutato l'efficacia e la tossicità della combinazione di due farmaci chemioterapici, il pemetrexed e il carboplatino. Lo standard di trattamento è costituito dalla associazione di pemetrexed e cisplatino; tuttavia il cisplatino è un farmaco tossico, determina quasi sempre nausea e vomito, stanchezza, può dare effetti collaterali a livello renale e neurologico periferico. Il carboplatino è un farmaco meno tossico (la nausea è molto minore, così come i problemi neurologici e renali; tende però a dare maggiore tossicità ematologica) e più facile da somministrare (la somministrazione è più breve e non richiede terapia idratante e diuretica). Nel nostro studio, condotto in 8 ospedali italiani coordinati dal nostro centro, su 102 pazienti affetti da mesotelioma pleurico non operabile e mai trattati con chemioterapia, abbiamo evidenziato che la combinazione di carboplatino e pemetrexed è molto ben tollerata, con tossicità ematologiche e non ematologiche molto contenute, anche nei pazienti con età superiore ai 70 anni".

Cosa cambia rispetto alle cure precedenti, per esempio in termini di aspettative e qualità di vita?
"Il dato positivo è che in termini di sopravvivenza globale e di tempo alla progressione (cioè del tempo che intercorre fra l'inizio del trattamento e il peggioramento della malattia) la combinazione studiata dà risultati del tutto sovrapponibili a quella standard (più tossica) con il cisplatino".

Ci sono altri studi che vanno in questa direzione?
"I nostri dati sono stati confermati in tempi successivi da altri studi simili, condotti su un numero di pazienti inferiore. Al prossimo congresso ASCO (congresso della società americana di oncologia clinica, vero e proprio congresso mondiale di oncologia) verranno presentati i dati di una overview internazionale su oltre 1500 pazienti affetti da mesotelioma e trattati con pemetrexed in associazione con cisplatino o carboplatino; anche da questi dati emergono risultati di efficacia per la combinazione con carboplatino del tutto sovrapponibili a quelli ottenuti con la combinazione con cisplatino, a conferma ulteriore della validità del nostro studio".

Nella seconda pubblicazione..
Nel secondo studio abbiamo affrontato il problema della definizione della risposta alla chemioterapia nei pazienti affetti da mesotelioma pleurico. A causa della particolare modalità di crescita del mesotelioma, che si presenta come un diffuso ispessimento di tutta la pleura, la valutazione della efficacia delle terapie con le metodiche convenzionali (TC torace) è alquanto problematica; lo dimostra la grande variabilità dei tassi di risposta riportati con trattamenti molto simili. Esistono studi che hanno dimostrato una grossa variazione nel tasso di risposta stimato per la stessa serie di pazienti quando la valutazione veniva fatta da osservatori (radiologi) diversi, pur a parità di esperienza. Questo fatto comporta da un lato la difficoltà nel paragonare i risultati di vari studi, dall'altra pone all'oncologo notevoli difficoltà nella gestione del paziente (quando per esempio deve decidere se continuare o no un determinato trattamento chemioterapico). Negli ultimi anni una nuova metodica diagnostica, la tomografia a emissione di positroni con fluoro-deossiglucosio (FDG-PET) ha mostrato notevoli potenzialità nella valutazione della risposta a trattamenti chemioterapici in vari tumori. Il nostro studio è stato fra i primissimi, a livello mondiale, a utilizzare questa metodica nei pazienti trattati con chemioterapia per mesotelioma pleurico. In 22 pazienti trattati presso il nostro Centro abbiamo effettuato una FDG-PET prima dell'inizio della chemioterapia e dopo due cicli della terapia stessa (cioè dopo circa 30-40 giorni), misurando l'intensità della captazione del FDG da parte del tumore tramite un indice, di determinazione piuttosto semplice, chiamato SUV (standardized uptake value)".

Ci sono risultati incoraggianti?
"Il dato emerso è che nei pazienti con precoce riduzione del SUV per effetto della chemioterapia il risultato in termini di sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliore rispetto ai casi in cui non si abbia questa riduzione. In altre parole, l’evoluzione del quadro PET ci dà informazioni in tempi brevi sull'andamento della malattia, che la TC non è in grado di dare in modo così accurato. Questo dato, che dovrà essere confermato in studi su casistiche più ampie, apre la possibilità di un trattamento altamente personalizzato, evitando di continuare a somministrare farmaci non efficaci in assenza di una dimostrazione precoce di efficacia: ciò potrebbe evitare inutili tossicità e spreco di risorse economiche (si consideri il costo elevatissimo dei nuovi farmaci antineoplastici)".

Come si spiega che l'incidenza del tumore in Italia, cresce in modo particolare in Lombardia, Piemonte e Liguria?
"L'incidenza di mesotelioma è maggiore ed è in crescita soprattutto nel Nord Italia (Liguria, Lombardia, Piemonte, ma anche Friuli Venezia Giulia) perché in tali aree si sono verificate in passato le esposizioni più rilevanti, per motivi professionali e/o ambientali, all'amianto. In Italia la legge 257/92 ha imposto la cessazione dell'impiego dell'amianto, ma esposizioni avvenute anche 30 anni prima possono causare l'insorgere di questa patologia. L'Italia, assieme alla Grecia e ai paesi dell'ex- Unione Sovietica, è stata l'unica nazione produttrice di amianto in Europa, mentre gli altri Paesi Europei hanno utilizzato quasi esclusivamente materiale importato. In Italia misure per ridurre l'esposizione in alcuni luoghi di lavoro sono state introdotte a metà degli anni Settanta; limitazioni all'uso della crocidolite (il tipo di amianto più altamente cancerogeno) sono state imposte nel 1986, mentre la sospensione totale di ogni ulteriore produzione, importazione, uso e commercio di amianto si è avuta nel 1992, come conseguenza della sopra citata legge 257/92. Le aree geografiche dove si sta maggiormente concentrando il mesotelioma sono le zone industriali e i cantieri navali: per l'Italia settentrionale sono interessate, per esempio, le aree di Casale Monferrato (AL), la provincia pavese, Monfalcone, La Spezia e Genova (sedi di cantieri navali). Le attività a maggiore rischio erano l'estrazione e la manipolazione diretta delle fibre, per esempio, nella costruzione di manufatti (come le famigerate coperture in Eternit e tutto il materiale da costruzione in cemento-amianto); il lavoro di costruzione di treni e navi, in cui veniva utilizzato uno spray con crocidolite a scopo di isolamento; le attività di riciclo dei sacchi di juta, contenenti fibre di amianto. Naturalmente anche le aree circostanti questi insediamenti industriali hanno risentito della esposizione alle fibre, trasportate con l'aria o direttamente dai lavoratori (ad esempio sulle tute da lavoro portate da lavare a casa!)".

Sarà così anche in futuro: sono aree che resteranno contaminate? Le persone che abitano in quelle regioni, che tipo di prevenzione possono attuare?
L'esposizione è avvenuta in passato. Attualmente il rischio ci può essere in caso di smantellamento di strutture edilizie in cemento-amianto, che però è regolato da precise normative e deve essere effettuato da personale specializzato con opportune procedure di isolamento per evitare la dispersione nell'ambiente delle fibre. Non esiste in realtà alcun tipo di prevenzione primaria o secondaria (cioè screening per diagnosi precoce) per il mesotelioma. Sono allo studio test ematici con dosaggio di alcune molecole come la mesotelina e la osteopontina che sembrano, in caso di valori elevati, essere predittive di un maggiore rischio di sviluppare il mesotelioma; tuttavia gli studi sono ancora preliminari e non si possono raccomandare questi test come standard. È opportuno comunque che i soggetti sicuramente esposti si sottopongano a regolari controlli medici soprattutto in caso di sintomatologia respiratoria sospetta (dispnea, dolore toracico)".

Perché si ritiene che il mesotelioma sia destinato a raggiungere nei prossimi 10 anni un preoccupante picco di crescita?
"La previsione dell'aumento dei casi di mesotelioma in Italia e in Europa è basata su proiezioni epidemiologiche ricavate dai dati sull'uso dell'amianto negli anni 70 e 80, considerato il lungo intervallo fra esposizione e insorgenza della malattia, che può superare i 30 anni. Tale previsione è confermata da diversi studi in vari Paesi".All'Humanitas è in corso una fase di sperimentazione in cui si associano farmaci biologici alla chemioterapia: "si verifica cioè l'efficacia della stessa combinazione di farmaci ben tollerata associata a nuovi farmaci anti-angiogenetici". In cosa consiste e chi può far parte della sperimentazione.

E, se è già partita, ci sono dei primi risultati?
"Abbiamo programmato, come prosecuzione logica dello studio con carboplatino e pemetrexed, di aggiungere a questa combinazione un farmaco "biologico" antiangiogenetico; il razionale è molto forte, poiché nel mesotelioma la neoangiogenesi (cioè la formazione di vasi sanguigni specifici per il tumore, stimolata da varie sostanze secrete dal tumore stesso) è molto spiccata. Il farmaco utilizzato sarà il bevacizumab, che è un anticorpo monoclonale già utilizzato con successo nei tumori polmonari e intestinali. Lo studio non è ancora aperto, mancano alcune approvazioni di comitati etici per cui siamo in attesa. È uno studio multicentrico, da noi coordinato, che coinvolgerà una decina di centri italiani. Dovrebbe iniziare fra 1-2 mesi. Sono candidabili tutti i pazienti con mesotelioma pleurico non operabile, non pretrattati con chemioterapia".

La rete italiana di ricerca
L'Istituto Clinico Humanitas è un punto di riferimento per la cura di questo tumore in ambito medico e chirurgico (équipe di Chirurgia Toracica diretta dal dottor Marco Alloisio). Gli studi sul mesotelioma proseguiranno con un'ulteriore fase di ricerca sui risultati ottenuti, e una nuova rivalutazione della PET nella misurazione del tumore. L’Istituto clinico Humanitas sarà il centro coordinatore di un ampio gruppo di Istituti italiani impegnati nella ricerca di nuove cure, fra i quali: Istituto Tumori di Milano, l'Ospedale Universitario di Padova, l'Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, l'Ospedale di Parma e l'Ospedale Villa Scassi di Sampierdarena (GE).

In Italia, in Europa, nel mondo
Il mesotelioma maligno è un tumore ad andamento aggressivo delle superfici sierose, che è localizzato più comunemente alla pleura (membrana che riveste il polmone) e, più raramente, al peritoneo. Questo tumore un tempo era raro, ma la sua incidenza sta crescendo in tutto il mondo, probabilmente come risultato di una estesa esposizione all’asbesto, una fibra minerale, più comunemente conosciuta come amianto, a cui lo sviluppo del tumore è risultato strettamente associato. C’è un interesse crescente nella comunità medica e nell’opinione pubblica per questa malattia, poiché milioni di persone nel mondo sono stati potenzialmente esposti a questa sostanza. Il mesotelioma costituisce un problema considerevole anche dal punto di vista sociale e dell’industria, poiché, oltre ai notevoli costi in termini di vite e di assistenza sanitaria, sono a esso correlati anche importanti richieste di risarcimento per esposizione professionale, negli Stati Uniti e in Europa. L'incidenza del mesotelioma nei paesi europei varia da 15 a 33 casi ogni milione di abitanti (in Italia è di 19 casi per milione di abitanti). Secondo uno studio del New England Journal of Medicine, nei prossimi 40 anni sono previsti 250.000 decessi per mesotelioma in Europa, 72.000 negli Stati Uniti, 103.000 decessi in Giappone e 30.000 in Australia. Dati preoccupanti arrivano soprattutto dai Paesi in via di sviluppo, come l'India, dove le attività di estrazione e lavorazione dell'asbesto riguardano ancora un numero considerevole di addetti, e dove solo recentemente sono state intraprese rigorose misure di prevenzione

Come si manifesta
Potenziali segni di malattia possono essere la mancanza di respiro, un dolore al torace, dolore o gonfiore alla regione addominale, la presenza di noduli nella regione addominale. Spesso il mesotelioma causa l’accumulo di liquidi nei polmoni e nell’addome. La diagnosi si formula sulla base di esami che consentano di verificare lo stato della regione toracica e addominale.

Gli esami da fare
Gli esami diagnostici includono un primo esame per vedere se sono presenti eventuali segni di malattia, quali, per esempio, noduli o masse, o qualunque altra manifestazione che possa apparire anomala. Poi, se necessario, il medico può prescrivere una radiografia del torace e alcune analisi del sangue. Fondamentale per la diagnosi è l’esame TC del torace, esteso anche alla regione addominale. Un ruolo promettente sembra avere la FDG-PET. La diagnosi va comunque sempre confermata da una biopsia, che consiste nel prelievo di un campione di tessuto dalla pleura che sarà esaminato al microscopio per accertare l’eventuale presenza di cellule tumorali. La biopsia viene quasi sempre acquisita durante un esame di toracoscopia, effettuato in anestesia generale, che consente anche di avere una visione diretta della estensione della malattia a livello pleurico.
Le opzioni terapeutiche standard sono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Alcuni fattori influiscono sulla scelta del trattamento e sulla prognosi, ossia sulle probabilità di guarigione.
Le probabilità di cura dipendono da vari fattori, fra cui lo stadio (cioè la estensione del tumore) e il sottotipo istologico di mesotelioma. Solo raramente, nei casi diagnosticati in fase iniziale, esiste la possibilità di asportare completamente il tumore con la chirurgia, tramite un intervento molto demolitivo che comporta l’asportazione della pleura, del sottostante polmone, del diaframma e di parte del pericardio. Questo intervento è altamente complesso e può essere eseguito solo in centri con elevata esperienza e specializzazione. La chemioterapia viene somministrata come modalità esclusiva o in associazione alla chirurgia. La radioterapia ha un ruolo più limitato, anche se si stanno valutando nuove tecniche radioterapiche volte ad erogare una dose più elevata con maggior risparmio dei tessuti sani e quindi con meno tossicità; viene abitualmente utilizzata dopo l’intervento chirurgico. Molto importanti, nella cura di questa malattia, sono anche metodiche palliative quali la pleurodesi con talco del cavo pleurico, che impedisce o rallenta in buona parte dei casi la formazione di liquido nel cavo pleurico, e tutte le terapie per il controllo del dolore. Nuovi progressi sono attesi dai farmaci cosiddetti biologici, che sono il frutto delle sempre maggiori conoscenze sui meccanismi molecolari di insorgenza e sviluppo della malattia.

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