Trastuzumab e Docetaxel: un mix efficace contro il carcinoma mammario

Annalisa Cretella, N. 6/7 giugno/luglio 2007

Un efficace tandem terapeutico che associa farmaci innovativi a bersaglio molecolare a molecole antitumorali classiche sta confermando sempre più la sua efficacia nella lotta del tumore al seno. Se ne è parlato di recente al simposio internazionale che si è tenuto negli Stati Uniti, a San Antonio in Texas, dove sono stati presentati ulteriori dati che confermano l’efficacia della combinazione dell’innovativo trastuzumab e del docetaxel nel trattamento dei carcinomi linfonodo-positivi. Questo mix di tradizione e innovazione allontana lo spettro di una recidiva che minaccia le donne colpite da tumore del seno senza aggiungere tossicità. L’anticorpo monoclonale trastuzumab appartenente al gruppo dei farmaci a bersaglio molecolare, con indicazione elettiva per le pazienti con carcinoma mammario positivo per recettore HER2, è sensibilmente più efficace, ma non per questo più tossico, se associato a un farmaco antitumorale classico quale il docetaxel. Ne parliamo con il dottor Antonio Frassoldati del Dipartimento di Oncologia Medica ed Ematologia dell’Università di Modena.

Quali dati sono emersi dal simposio sul carcinoma mammario che si è tenuto in Texas?
È vero che viene confermata l’efficacia della combinazione del trastuzumab e del docetaxel nel trattamento dei carcinomi linfonodo-positivi?
«Nell’ultimo convegno a San Antonio, nel dicembre scorso, sul carcinoma mammario, sono stati riaffermati i concetti della possibilità di individualizzare i trattamenti, sia nella malattia metastatica che nella fase precoce post-chirurgica, sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia. Caratteristiche desumibili non solo dalle variabili anatomopatologiche (morfologiche e imunoistochimiche), ma anche da analisi molecolari del profilo di attivazione genica del tumore».

Cosa è stato provato?
«Questi studi hanno ormai definito la presenza di sottoclassi intrinseche del tumore, appunto legate al diverso grado di attività di specifici geni, eventualmente modulate dalle interazioni con il microambiente e con sostanze esogene. In particolare, l’attenzione si concentra sui tumori ormonosensibili (definiti anche luminali di tipo A e B), sui tumori HER2 positivi e sui tumori triplo-negativi (definiti anche basal-like).
Nelle prime due classi di malattia la definizione delle caratteristiche biologiche guida anche la scelta dei trattamenti, che sono quindi primariamente volti al blocco dei recettori ormonali e delle vie di trasmissione del segnale a essi collegati e al blocco delle vie di crescita legate al recettore HER2, rispettivamente.
I vantaggi di questo mix di tradizione e innovazione sono stati provati la prima volta nello studio BCIRG 006.
Lo studio BCIRG ha valutato l’efficacia e la tossicità cardiaca del trastuzumab in associazione al docetaxel e al carboplatino nella terapia adiuvante del carcinoma mammario con linfonodi ascellari metastatici, e non solo, dopo la chirurgia del tumore primitivo. Questa combinazione era stata scelta sulla scorta di dati preclinici che dimostravano un netto sinergismo tra il trastuzumab e il docetaxel-carboplatino. Lo studio BCIRG è stato condotto su 3.171 pazienti con tumore mammario positivo per HER2. I dati sottolineano la validità della combinazione in termini di efficacia. Punto chiave: la combinazione contiene una tossicità cardiaca nettamente inferiore – il 50% in meno – rispetto alle pazienti di confronto trattate con l’antraciclina, come la doxorubicina. Risultati significativi quindi su cui è importante riflettere. Oggi si è consapevoli che per combattere al meglio i tumori non sempre il farmaco più innovativo da solo risulta il più efficace. L’impegno di medici e ricercatori mira a garantire ogni volta alle donne la giusta terapia intesa come trattamento ritagliato sulle caratteristiche della singola paziente. È stato calcolato infatti che ogni anno in Europa verrebbero salvate 5mila vite, 1.000 solo in Italia, se venissero somministrati i trattamenti adeguati.
Adesso a oltre un anno di distanza si aggiungono ulteriori dati che sottolineano la bontà dell’utilizzo di trastuzumab e docetaxel.
Nel corso del simposio sono stati riferiti, a ulteriore supporto di queste affermazioni, i risultati aggiornati di un importante studio internazionale, BCIRG006, coordinato da Dennis Slamon, (la prima analisi era stata riportata nel corso del congresso della Società americana di oncologia, ASCO, del 2005, dove erano stati riferiti anche i risultati di altri tre studi, due americani NSABP B31 e NCCTG 9831, e uno condotto in Europa e resto del mondo, HERA, complessivamente su oltre 10.000 donne) in cui donne operate per carcinoma mammario HER2 positive sono state trattate con un regime di chemioterapia adiuvante con antracicline, ciclofosfamide e paclitaxel (AC-T) associato o meno a trastuzumab (H), un anticorpo monoclonale anti recettore per HER2. Un gruppo di donne ha ricevuto il trastuzumab insieme a docetaxel e carboplatino, ma senza antracicline (TCH). In questa seconda analisi ad interim, condotta con un follow-up medio era di 36 mesi, con 462 eventi valutati (recidive di malattia, secondi tumori, decessi), la sopravvivenza libera da malattia a 4 anni è risultata dell’83 ed 82% rispettivamente con AC-TH e con TCH, e del 77% con AC-T, pari a una riduzione del tasso di recidive, secondi tumori o morti del 39% e del 33% con AC-TH e TCH rispetto a AC-T. Questo miglioramento è stato osservato sia nel sottogruppo delle donne con tumori linfonodo-positivi che in quelle linfonodi-negative (sebbene questo gruppo sia numericamente inferiore). Anche in termini di sopravvivenza globale le pazienti trattate con trastuzumab in associazione a chemioterapia hanno mostrato migliori risultati (riduzione della mortalità del 34 e 39%). Di particolare interesse il dato relativo alle tossicità cardiache del trattamento, che sono risultate pari al 18% nelle donne trattate con trastuzumab in associazione a paclitaxel dopo antracicline e dell’8,6% in quelle trattate con docetaxel e trastuzumab, senza antracicline. Ulteriori approfondimenti relativi alla coamplificazione del gene della topoisomerasi 2-alfa indicherebbero che il vantaggio delle antracicline sarebbe evidente solo nel caso di contemporanea amplificazione di HER2 di Topo2 (gruppo che rappresenta circa il 35% dei tumori HER2 positivi), mentre nei casi senza coamplificazione (circa il 65%) il trattamento con antraciclina (AC-TH) o senza antraciclina (TCH) produrrebbe analoghi benefici».

Chi può sottoporsi a questo trattamento?
«Oggi le pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo (valutato con metodi immunoistochimici come score 3+, o con tecniche di ibridizzazione in situ – FISH) sono sicuramente candidate a ricevere chemioterapia e trastuzumab.
Rimangono ancora incertezze sulla opportunità di impiegare il trastuzumab insieme al taxano (palitaxel o docetaxel) o dopo di esso, e sulla durata del trattamento. Gli studi in corso hanno utilizzato trastuzumab per 1 anno (quelli americani e il BCIRG006) e per 1 o 2 anni lo studio HERA. I dati relativi ai 2 anni ancora non sono tuttavia disponibili. A complicare un po’ le cose sono i risultati di uno studio finlandese, e quelli indiretti di un altro studio americano, che sembrerebbe indicare la possibilità di utilizzare trastuzumab anche per periodi inferiori (circa 3 mesi), se combinato con il docetaxel. In questo caso la tossicità cardiaca appare anche molto inferiore.
Le analisi per sottogruppi non hanno identificato nessun gruppo di pazienti in cui la combinazione di chemioterapia e trastuzumab sia non attiva, e pertanto in tutti i tumori HER2 positivi vi è indicazioni alla terapia. Unica eccezione è probabilmente rappresentata dai casi insorti in pazienti con cardiopatia nota non compensata, in cui il rischio di aggravamento potrebbe essere importante».

Grazie allo studio BCIRG006, è stato dimostrato che si può somministrare l’anticorpo monoclonale Trastuzumab a tutte le pazienti. E che il beneficio è maggiore se questo viene associato correttamente con farmaci che non ne aggravano la tossicità, ma anzi ne esaltano i benefici, come il docetaxel e carboplatino. Ci può parlare di questi farmaci, a partire dal trastuzumab?
«Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (contiene una piccola percentuale di anticorpo murino), che agisce legandosi al recettore di membrana HER2 (che appartiene alla famiglia degli epidermal growth factors), impedendone la omo- o eterodimerizzazione e la attivazione. La via del segnale intracellulare controllato da HER2 è responsabile, fra l’altro, della aggressività del tumore, sia in termini di proliferazione, che di capacità metastatica e di induzione della neoangiogenesi tumorale. Il farmaco è registrato in Italia per il trattamento dei tumori HER2 positivi, sia in fase avanzata che in fase adiuvante. Viene somministrato per via endovenosa, settimanalmente o una volta ogni tre settimane. Il farmaco non sembra avere una cardiotossicità diretta, ma è comunque implicato nel blocco dei meccanismi di riparazione della cellula miocardica ai danni prodotti da agenti ossidanti. Questo è il motivo per cui il trastuzumab non deve essere impiegato in associazione alle antracline (con le quali ha mostrato peraltro la migliore attività), la cui cardiotossicità diretta non potrebbe essere tamponata dai normali sistemi riparativi cellulari. Altri effetti tossici del trastuzumab sono rappresentati da possibili reazioni alla prima infusione (brividi, febbre, broncospasmo) di scarsa incidenza.
Un’attività sinergica del trastuzumab è stata dimostrata anche con altri farmaci, fra cui i taxani (paclitaxel e docetaxel), vinorelbina e gemcitabina. L’attività di combinazione con il docetaxel sembra la più elevata, sulla base di alcuni studi condotti nella malattia metastatica.
Il docetaxel è uno dei farmaci antineoplastici classici di maggiore rilievo tra quelli apparsi negli ultimi anni. È attivo in un gran numero di patologie, alcune notoriamente resistenti come il carcinoma del polmone non a piccole cellule e il carcinoma prostatico. Il suo ruolo più importante, però, lo svolge contro il carcinoma mammario. Il docetaxel è un chemioterapico ottenuto per via semisintetica dalle foglie del taxus brevifolia, che agisce stabilizzando la polimerizzazione dei microtubuli, implicati nei meccanismi di raddoppiamento cellulare. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa, trisettimanale o settimanale, ed è registrato anche per altre patologie tumorali. La tossicità prevalente del docetaxel è ematologica e mucositica, è può inoltre causare la comparsa di ritenzione idrica e versamenti se non associato a una premedicazione con steroidi. La neurotossicità periferica invece, più tipica del paclitaxel, è complessivamente modesta».

Quali sono gli ultimi dati aggiornati riguardo all’incidenza di questo tumore? E come mai colpisce di più le donne del Nord rispetto a quelle del Sud della penisola?
«Per quanto riguarda i dati epidemiologici, le stime di incidenza del carcinoma mammario in Italia per il 2006 sono di circa 37.000 nuovi casi (rappresentano il 31% di tutte le neoplasie della donna), con una mortalità annua nel 2000-2002 di 11.333 donne. Le stime dei tassi standardizzati di mortalità per il 2006 indicano peraltro una riduzione (dal 24,9 al 2,7) rispetto al periodo 2000-2002. Il tumore mammario è più frequente al nord in Italia, che sicuramente si avvicina di più, per condizioni ambientali e stili di vita, alla media di altri paesi altamente industrializzati, mentre è più bassa nel sud. È possibile che la dieta a basso contenuto di grassi influisca su questa minore incidenza».

Dati epidemiologici nel resto del mondo
Nei Paesi industrializzati il carcinoma mammario è, per incidenza e mortalità, al primo posto tra i tumori maligni della popolazione femminile. Si possono distinguere quattro zone geografiche caratterizzate da una diversa diffusione del cancro al seno. La prima zona è quella del Nord America. Qui il rischio registrato è il più alto in assoluto: si contano ogni anno 90 nuovi casi di malattia su 100.000 donne. Nella seconda area rientrano, l’Australia e l’Europa, dove la diffusione è leggermente inferiore rispetto a quella presenta negli USA. Seguono, nella terza zona, l’America centrale, il Sudamerica e i Paesi dell'Est europeo. Qui il rischio è dimezzato rispetto all'America del Nord. Infine, la quarta zona: l’Asia e l’Africa, dove la frequenza è molto bassa. Il Giappone è l’unico Paese industrializzato dove la malattia è poco comune.

I principali fattori di rischio
Le cause specifiche del carcinoma mammario non sono note con certezza, ma numerosi sono i fattori di rischio chiamati in causa. Vediamoli.
L’età. Raramente il tumore del seno compare nelle donne sotto i 30 anni. La percentuale di donne colpite aumenta rapidamente intorno al periodo della menopausa e continua a crescere con l'avanzare dell'età, anche se più lentamente dopo il climaterio. Questa malattia è la prima causa di morte nella fascia d'età tra i 35 e i 44 anni, e la seconda per le donne oltre i 55 anni, seguita dalle malattie cardiovascolari. Se la probabilità di malattia per una donna con meno di quarant’anni è del 4-5%, negli anni immediatamente successivi il rischio sale al 25%.
La predisposizione familiare. Senza dubbio esiste un rischio aumentato nelle persone con parenti di primo grado affetti da carcinoma della mammella, dell’ovaio, dell’endometrio e della prostata. Il rischio aumentato però non sempre vuole dire ereditarietà. L’ereditarietà è legata a due oncogeni che si trovano sul cromosoma 3 e sul cromosoma 17 e si chiamano BRCA 1 e BRCA 2: questa forma rappresenta solo il 5-10% di tutte le neoplasie mammarie. Dagli studi compiuti si è visto che le donne portatrici di una mutazione del BRCA1 hanno un rischio complessivo di sviluppare il cancro al seno che può arrivare all'87% (quella presente nelle famiglie non predisposte non supera il 9-10%).
La gravidanza, il ciclo mestruale e la menopausa. Le donne che non hanno figli rischiano un po’ di più. Per le mamme sembra incidere il numero di figli e l’età in cui hanno partorito: il cancro al seno è meno frequente nelle donne che hanno avuto il primo bambino prima dei 21 anni, mentre si considera fattore di rischio partorire per la prima volta dopo i 30. Sembra inoltre esserci un rapporto inverso tra numero di figli, incidenza e precocità del tumore. Anche la data della prima mestruazione e dell’inizio della menopausa possono diventare significative: un menarca precoce e una menopausa tardiva sembrano predisporre la donna alla malattia.
Il ruolo dell’alimentazione e dell’obesità. Si è notato che un’alimentazione basata su farine eccessivamente raffinate e su grassi saturi di origine animale, come quella prevalente nei Paesi industrializzati, favorisce il cancro al seno. In Cina, ad esempio, il cancro al seno è quasi inesistente: probabilmente per un fattore protettivo di alcune proteine della soia e per il mancato utilizzo di grassi animali. L’obesità, soprattutto dopo la menopausa, costituisce un altro fattore di rischio.
Le radiazioni ionizzanti. L’esposizione ai raggi X (radiazioni ionizzanti) rappresenta un fattore di rischio. Un’esposizione pericolosa è quella che deriva dalla radioterapia per la cura di tumori vicini alla mammella, per esempio i tumori alla tiroide e i linfomi. Non sono considerate a rischio, invece, le dosi radioattive assorbite dalle donne durante la mammografia di controllo eseguita con apparecchiature recenti. Gli studi finora condotti hanno dimostrato come tale rischio sia trascurabile.

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