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Un gene contro il medulloblastoma

Lara Bettinzoli, N. 6/7 giugno/luglio 2007

Un’équipe di ricercatori dell’Istituto di neurobiologia e medicina molecolare (Inmm) del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Cnr), presso il Centro europeo di ricerche sul Cervello di Roma, in collaborazione con l’Università di Roma La Sapienza e l’ENEA, ha accertato che il gene PC3/Tis21 è in grado di difendere le cellule nervose del medulloblastoma, uno dei tumori più aggressivi e frequenti che colpiscono i bambini.
Lo studio ha dimostrato che il gene agisce come un freno molecolare che blocca la crescita e stimola il differenziamento delle cellule nervose colpite dalla malattia, ossia le cellule immature destinate a diventare granuli.
L’ipotesi dei ricercatori è che il maggiore controllo esercitato dal gene PC3/Tis21 sulle cellule immature le indirizzi verso la maturazione impedendo che si alterino e che possano degenerare dando origine al tumore.
Ricerche svolte, in passato, nello stesso laboratorio del Cnr avevano già evidenziato la capacità del gene PC3/Tis21 di accelerare nei precursori dei granuli il passaggio da una condizione proliferativa e immatura a una condizione differenziata e matura. Oggi, grazie a dei finanziamenti della Compagnia San Paolo di Torino e del Ministero della Università e Ricerca, la ricerca è stata portata avanti permettendo così di accertare che l'azione antiproliferativa e differenziativa di PC3/Tis21 sui precursori dei granuli previene l'insorgenza del medulloblastoma.
Abbiamo chiesto al Prof. Felice Tirone, ricercatore dell’Inmm, di spiegarci come sono state condotte le ricerche.

Professor Tirone, perché il medulloblastoma viene considerato uno dei tumori dell’infanzia più pericolosi?
«Complessivamente, i tumori del sistema nervoso centrale (SNC) rappresentano la seconda più frequente neoplasia infantile e il più comune dei tumori solidi. Fra tutti i tumori del SNC il medulloblastoma, che è una neoplasia embrionale maligna, rappresenta circa il 21 per cento. L'incidenza annuale nel gruppo di età più giovane è di 2,3 per milione. Il problema è che purtroppo la sopravvivenza nel medulloblastoma è limitata in quanto è un tumore a rapida crescita, invasivo, che diffonde spesso ad altre parti del sistema nervoso centrale, tanto che nel 10-30 per cento dei pazienti la malattia è metastatica all'esordio. La sopravvivenza a 5 anni è in media limitata al 60 per cento. Infatti il medulloblastoma è molto refrattario al trattamento e anche il 60 per cento dei pazienti che viene curato deve comunque sopportare gravi effetti collaterali permanenti dovuti ai trattamenti aggressivi».
Qual è la terapia d’elezione per la cura di questa forma tumorale?
«La resezione chirurgica seguita dalla radioterapia (irradiazione craniospinale) e anche dalla chemioterapia, è l'approccio standard di trattamento in bambini e adulti».

Quali sono gli effetti collaterali dovuti dal trattamento?
«I peggiori effetti collaterali li subiscono i bambini sotto ai tre anni, i quali sono particolarmente colpiti dagli effetti della radioterapia sulle capacità mnemoniche, con effetti duraturi nel tempo».
Voi ricercatori dell’Inmm di Roma, in collaborazione con l’Università La Sapienza e l’ENEA di Roma, avete scoperto un ruolo antitumorale del genePC3/Tis21. Qual è il ruolo svolto da questo gene e come agisce contro il tumore medulloblastoma?
«Avevamo visto in precedenza che il gene PC3/Tis21 è capace di indurre nei precursori neuronali, fra cui i precursori dei granuli del cervelletto, il passaggio da una condizione proliferativa e immatura a una condizione differenziata e matura. Questo avviene grazie a una duplice azione del gene PC3/Tis21: inibizione della proliferazione – grazie all’inibizione della trascrizione di un gene chiave del ciclo cellulare, la ciclina D1 – e stimolazione di geni che promuovono il differenziamento dei precursori dei granuli, quali Math1 e NeuroD1. Dato che lo sviluppo del cervelletto dipende dalla massiccia proliferazione dei precursori dei granuli che avviene nel periodo immediatamente successivo alla nascita, il controllo della proliferazione di questi precursori è particolarmente critico. E infatti si ritiene che il medulloblastoma si sviluppi a seguito di sregolazioni della proliferazione dei precursori.
L’inibizione dello sviluppo del medulloblastoma è stata da noi osservata in topi privi del gene Patched1 e che sviluppano medulloblastomi spontanei, topi nei quali abbiamo aumentato l’espressione del gene PC3/Tis21 a livello dei precursori dei granuli. Ora, le nostre analisi ci dicono che l’inibizione del medulloblastoma sarebbe dovuta proprio alla capacità del gene PC3/Tis21 di inibire la proliferazione e promuovere il differenziamento dei precursori dei granuli.
Questi studi sono stati condotti utilizzando due modelli animali, cioè topi transgenici per il gene PC3, da noi prodotti al CNR, e topi deprivati del gene Patched1 - che sono stati messi a disposizione dalla d.ssa Pazzaglia dell’ENEA, il cui contributo a queste ricerche è stato importante. Ha infatti effettuato gli incroci e seguito la progenie di questi due tipi di topi, potendo così osservare il blocco della crescita dei medulloblastomi. L’analisi genica e cellulare è stata invece effettuata presso il CNR.
Dato che poi i livelli di PC3/Tis21 calano frequentemente nei medulloblastomi umani (come osservato in collaborazione con il Prof. Gulino dell’Università La Sapienza di Roma), questo suggerirebbe un coinvolgimento effettivo del gene nella patologia umana».

In che fase è la sperimentazione?
«A questo punto, avendo validata l’azione anti-medulloblastoma del gene PC3/Tis21, vorremmo sviluppare aspetti scientifici rimasti da chiarire, fra cui accertare se vi siano mutazioni del gene PC3/Tis21 nel medulloblastoma, e anche sviluppare nuovi modelli animali di medulloblastoma».

Obiettivi futuri?
«Negli Stati Uniti, a partire dalla fine anni 90, sono state sperimentate in clinica delle procedure di terapia genica di tumori cerebrali, essenzialmente il glioma - utilizzando virus oncolitici i quali, in quanto capaci di riprodursi e moltiplicarsi all’interno delle cellule tumorali, ne determinano la morte. Questi approcci in qualche specifico caso hanno dato risultati, ma nel complesso richiedono perfezionamenti. Noi vorremmo valutare la possibilità di produrre dei virus non oncolitici (cioè non auto-replicanti nelle cellule tumorali) che esprimano il gene onco-soppressore PC3/Tis21 o altri simili, con l’idea di prevenire la riformazione del tumore dopo la resezione chirurgica.
Avendo comunque ben chiaro che per arrivare a questo ci sono molti passaggi intermedi nessuno dei quali è garantito, tra cui ulteriori esperimenti preclinici, la produzione di virus adeguati e, forse più importante di tutto, avere un team clinico che ci affianchi e ci guidi».

Cosa è il medulloblastoma
Il medulloblastoma è un tumore cerebrale maligno che si sviluppa nel cervelletto, la struttura che ha, tra gli altri, il compito di farci mantenere l’equilibrio, la posizione nello spazio e di coordinare i movimenti. Rappresenta il 15 per cento dei tumori cerebrali, ed è il più frequente tra quelli che colpiscono in età pediatrica. In Italia ne vengono diagnosticati in media 150 l’anno tra i bambini di età inferiore ai 14 anni, con un picco di frequenza attorno ai 7 anni. Può colpire però anche i più piccini; ci sono stati casi in cui la diagnosi è stata fatta addirittura con l’ecografia durante la gravidanza (il difetto all’origine della malattia può già essere presente nell’embrione: quando nel feto le cellule dovrebbero cominciare a differenziarsi per formare i vari tessuti, alcune rimangono come bloccate allo stadio precedente, continuando a riprodursi; queste cellule sono le responsabili del tumore).
I sintomi con cui si manifesta sono piuttosto variabili e dipendono sia dall’età del bambino sia dal punto in cui questo tumore si sviluppa. Il medulloblastoma è particolarmente aggressivo e invasivo, può comprimere aree delicate del cervello e tende spesso e velocemente a formare metastasi, presenti in quattro casi su dieci fin dalla diagnosi.
La terapia classica associa l’asportazione chirurgica più radicale possibile del tumore primitivo alla radioterapia. Specie nei bambini più piccoli, questo tipo di trattamento provoca purtroppo notevoli conseguenze negative a lungo termine. Per cercare di limitarle, si cerca di sostituire la radioterapia con la chemioterapia ad alte dosi se il malato è sotto i tre anni.

I tumori cerebrali
Gliomi
Rappresentano oltre la metà dei tumori cerebrali primitivi. Si sviluppano dalle cellule gliali, le cellule di supporto del cervello. Hanno un nome diverso a seconda del tipo di cellule da cui originano o della localizzazione:

Astrocitoma: origina dagli astrociti, cellule a forma di stella. È il glioma più diffuso.
Oligodendroglioma: origina dagli oligodendrociti, le cellule cerebrali che producono la guaina di mielina che riveste le fibre nervose.
Glioma misto: è costituito da una popolazione mista di cellule gliali; il tipo più frequente è l’oligoastrocitoma.
Ependimoma: origina dalle cellule ependimali, che rivestono i ventricoli del cervello e il canale centrale del midollo spinale.

Medulloblastoma (PNET, tumore neuroectodermico primitivo sopratentorio)
Ha origine nel cervelletto, ma può diffondersi ad altre aree dell’encefalo. È uno dei tumori maligni più frequenti nei bambini.

Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC)
Il linfoma, un tumore maligno del sistema linfatico, raramente è localizzato al cervello soltanto; in questo caso, si parla di linfoma primitivo del SNC.

Tumori della ghiandola pineale
Si sviluppano nella ghiandola pineale (o epifisi), situata al di sotto dell’area in cui si uniscono i due emisferi cerebrali. Sono estremamente rari.

Meningioma
Origina dalle meningi, le membrane che avvolgono e proteggono il cervello. Di solito cresce molto lentamente. Nella maggior parte dei casi è di natura benigna e non diffonde dalla sede primitiva.

Neurinoma del nervo acustico (schwannoma, neurilemmoma)
È un tumore benigno del nervo acustico, o uditivo, che controlla l’udito. Origina dalle cellule di Schwann, che ricoprono le fibre nervose, dalle quali deriva il nome di schwannoma. Si riscontra solo nell’adulto e più frequentemente nei soggetti affetti da neurofibromatosi di tipo 2, una malattia genetica.

Emangioblastoma
Si sviluppa delle cellule dei vasi sanguigni. È raro. Di solito benigno, cresce molto lentamente.

Tumori dell’ipofisi
L'ipofisi è la ghiandola che produce gli ormoni che controllano e regolano la produzione ormonale di altre ghiandole del nostro organismo. I tumori di questa ghiandola danno sintomi che si manifestano spesso sotto forma di disturbi della visione o sono legati ad alterazione dei livelli ormonali. Sono molto frequenti.

Tumori del midollo spinale
I tumori del midollo spinale comprimono i nervi spinali o distorcono il midollo spinale e, pertanto, si manifestano spesso con sintomi quali intorpidimento, formicolio, debolezza muscolare agli arti e dolore localizzato alla schiena, al collo e agli arti. Talvolta la localizzazione del tumore nella parte bassa del midollo spinale può determinare la perdita del controllo degli sfinteri, ossia della funzione della vescica e dell’intestino.

Tumori cerebrali secondari
Hanno origine da tumori primitivi che diffondono dalla sede primitiva al cervello. Sono chiamati anche metastasi.

Cos’è un gene?
Il gene è un segmento di DNA che esplica una funzione specifica (per esempio: il gene per l'insulina). L'informazione codificata da un gene viene inizialmente trascritta sull'RNA messaggero e successivamente tradotta in proteine.
Da oltre quindici anni i geni vengono impiegati per produrre, con tecniche biotecnologiche, proteine pure che si utilizzano come biofarmaceutici (insulina, ormone della crescita, fattori di coaugulazione del sangue, eritropoietina, etc.).

Cos’è la terapia genica?
Le sperimentazioni cliniche della terapia genica hanno avuto inizio nel 1990, quando negli Stati Uniti Michael Blaese effettuò il primo tentativo su una bambina affetta da una grave immunodeficienza ereditaria
LA TERAPIA GENICA è una tecnologia medica nella quale il DNA è direttamente utilizzato come una sostanza farmaceutica. Con questa tecnica, i geni o frammenti di questi vengono inseriti nel corpo umano con lo scopo di prevenire, trattare o curare una malattia. In teoria esistono due tipi di terapia genica: una che prevede l'inserimento di un gene in cellule della linea germinale, e un'altra che tende a eliminare i difetti genetici in cellule somatiche con effetti limitati all'individuo. Si può dire che è un procedimento terapeutico che designa una serie di tecnologie biomedicali volte a introdurre in una cellula bersaglio un gene medicamento per correggere una disfunzione del suo genoma.
Le terapie geniche si applicano all'insieme delle malattie genetiche ma anche ad altre come le malattie neuromuscolari, il cancro, e di tipo virale (AIDS); insomma il loro campo di applicazione può essere potenzialmente immenso.
Moltissime le difficoltà: per trasportare un gene medicamento all'interno di una cellula bisogna avere un mezzo di trasporto. Il veicolo, che si chiama vettore, è generalmente un virus reso innocuo, o più raramente un composto artificiale. Tra le molte difficoltà c’è quella di mettere a punto dei vettori adatti per trasportare i geni nelle cellule bersaglio. L'insieme vettore gene medicamento può essere riconosciuto come estraneo dall'organismo e suscitare una reazione immunitaria; la seconda difficoltà è rivolta a risolvere il problema dato da questa difesa naturale del corpo umano. Un terzo problema è riscontrabile nel momento in cui il vettore deve giungere alle cellule bersaglio nel giusto distretto e per la durata desiderata; le conoscenze attuali non consentono ancora un buon trasporto anche se è già possibile prelevare delle cellule del paziente, modificarle in laboratorio e introdurle in gran numero nell'organismo (in questo caso si parla di terapia genica ex vivo).

Per maggiori informazioni sull’argomento trattato:

Prof. Felice Tirone
Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare
Consiglio Nazionale Ricerche
Centro Europeo Ricerche sul Cervello ¬ Fond. S.Lucia
Via del Fosso di Fiorano, 64 - 00143 Roma
Tel.: 06-501703184 (ufficio)
Tel.: 06-501703185 (laboratorio)
Fax: 06-501703313
E-mail: tirone@inmm.cnr.it
Web site: http://gcpd.inmm.cnr.it

Dr.ssa Simona Pazzaglia, ENEA CR-Casaccia, Roma
E-mail: pazzaglia@casaccia.enea.it
Prof. Alberto Gulino, Dipartimento di medicina Sperimentale e patologia, Università La Sapienza di Roma
E-mail: alberto.gulino@uniroma1.it

Per saperne di più

AITC - ASSOCIAZIONE ITALIANA TUMORI CEREBRALI
www.tumoricerebrali.it

AIMAC - ASSOCIAZIONE ITALIANA MALATI DI CANCRO
Sito dedicato ai familiari, vedere sezione tumori cerebrali
www.aimac.it

THE AMERICAN BRAIN TUMOR ASSOCIATION
Informazioni, trattamenti, risorse, ricerche aggiornate (per professionisti e per familiari), in inglese.
www.abta.org

BRAIN TUMOR SOCIETY
Per familiari e per professionisti, in inglese.
www.tbts.org

THE CHILDHOOD BRAIN TUMOR FOUNDATION
Sito dedicato ai tumori cerebrali nell’età evolutiva, in inglese.
www.childhoodbraintumor.org

AMERICAN BRAIN TUMOR ASSOCIATION - DICTIONARY FOR BRAIN TUMOR PATIENTS
Dizionario con spiegazione dei termini correlati al tumore cerebrale, in inglese.
www.abta.org/information/dictionary.htm

NATIONAL CANCER INSTITUTE
Sito molto esteso, copre buona parte degli argomenti concernenti il tumore cerebrale negli adulti ed in età pediatrica, in inglese.
www.cancernet.gov

ONCOLINK CANCER CENTER, UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
Introduzione ai tipi di tumore, al loro trattamento, alla prevenzione, trial clinici (per pazienti e professionisti); congressi, bibliografia, recensione di libri; discussioni e-mail (medulloblastoma e PNET); sezione specifica per i bambini; in inglese.
www.oncolink.com

MD ANDERSON CANCER CENTRE, University of Texas
Sito dedicato ai tumori in età pediatrica, informazioni per i familiari, programmi e servizi, bibliografia, ricerche, bibliografia, in inglese.
www.mdanderson.org

COORDINAMENTO NAZIONALE ASSOCIAZIONI TRAUMI CRANICI.
Supporto informativo, promozione di campagne e misure preventive per il trauma cranico, riabilitazione del paziente.
www.citinv.it/associazioni/H2000/cnatc

SOCIETÀ ITALIANA MEDICINA FISICA E RIABILITAZIONE (SIMFER)
Il sito della SIMFER dedicato al trauma cranico, con il documento della Consensus Conference.
www.simfer.it/sezione_TCE.htm

GRUPPO ITALIANO STUDIO CEREBROLESIONI ACQUISITE E RIABILITAZIONE (GISCAR)
Sito dedicato al gruppo di studio sulle gravi cerebrolesioni
www.gcla.it

ASSOCIAZIONE UNIVERSITARIA DI RAGAZZI PER IL TRAUMA CRANICO I.LI.TEC. INDIPENDENT LIFE
Offre una serie di articoli connessi con le problematiche dei traumatizzati.
www.mclink.it/mclink/handicap

BRAIN INJURY ASSOCIATION USA
Sito ampio e completo: prevenzione, trattamento, ricerca, in inglese.
www.biausa.org

THE INTERNATIONAL BRAIN INJURY ASSOCIATION (IBIA)
Sito dedicato principalmente ai professionisti, in inglese.
www.internationalbrain.org

TRAUMATIC BRAIN INJURY MODEL SYSTEMS
Sito del National Institute on Disability and Rehabilitation Research (NIDRR), con informazioni su modelli di intervento, misure dell’outcome, pubblicazioni, in inglese.
www.tbims.org

TRAUMATIC BRAIN INJURY RESOURCE GUIDE
Guida al trauma cranico con informazioni sulla clinica, riabilitazione, assistenza a lungo termine, ricerca, bibliografia aggiornata, in inglese.
www.neuroskills.com

BRAIN INJURY AND CONCUSSION INFORMATION
Sito dedicato a informazioni relative ai problemi legali conseguenti al trauma cranico, in inglese.
www.tbilaw.com

TRAUMATIC BRAIN INJURY
Sito dedicato principalmente ai problemi delle famiglie dei pazienti post-traumatici, in inglese.
www.tbiguide.com

BRAIN INJURY SOCIETY
Informazioni generali sul trauma cranico per i familiari, in inglese.
www.bisociety.org

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