Antistaminici: dalle allergie alla cura del cancro

Lara Bettinzoli, N. 8/9 agosto/settembre 2007

La ricerca è ancora in fase sperimentale, ma i primi risultati ottenuti dalle sperimentazioni sugli animali sono assolutamente incoraggianti. Gli antistaminici sarebbero in grado di rallentare la replicazione delle cellule tumorali. Questo è quanto annunciato dagli scienziati della Società europea per lo studio dell’istamina, riunitisi a Firenze per il trentaseiesimo convegno internazionale.
Il Professor Pier Francesco Mannaioni, farmacologo dell’Università di Firenze e fra i maggiori studiosi italiani di istamina, spiega che "l’istamina prodotta dall’organismo umano è coinvolta in una tale quantità di funzioni biologiche fondamentali da aver spinto la comunità scientifica internazionale alla creazione, nel 1972, di una società scientifica che promuove lo scambio di conoscenza fra chimici, farmacologi, biologi, molecolari e clinici di varie specialità. Oggi siamo alla quarta generazione di farmaci antistaminici con un impegno della ricerca verso il loro utilizzo anche in ambito oncologico".

Professor Mannaioni, cosa è l’istamina?
"L’istamina è una sostanza coinvolta in varie funzioni essenziali dell’organismo come la secrezione gastrica, il sonno e l’appetito, le reazioni infiammatorie e il sistema immunitario, ma anche la crescita e proliferazione cellulare. E proprio in questo senso si sta orientando la ricerca oncologica di base, per trovare nuovi antistaminici in grado di rallentare la replicazione delle cellule tumorali.
L’istamina (nome chimico: 1H-imidazolo-4-etanamina) è una sostanza presente in tutti i tessuti del corpo, in particolare nella cute, nei polmoni e nella mucosa dell'apparato gastrointestinale. I recettori (strutture appartenenti al sistema nervoso, che servono a consentire la trasmissione di un messaggio) dell'istamina sono: recettori H1 (presenti soprattutto nella cute, a livello dei bronchi, dello stomaco e dell'intestino), recettori H2 (situati soprattutto a livello dello stomaco), i recettori H3 (riscontrati prevalentemente a livello cerebrale) e i recettori H4 (presenti principalmente a livello intestinale e nel tessuto emopoietico; questi recettori sono stati sintetizzati come molecole chimiche solo quattro anni fa".

Cosa sono invece gli antistaminici?
"Gli antistaminici sono farmaci di varia natura chimica che hanno l'effetto di contrastare l'azione dell'istamina, uno dei principali responsabili delle manifestazioni allergiche. Gli antistaminici agiscono su recettori specifici dell'istamina, inibendo la sua attività. Essi sono perciò degli antagonisti, hanno cioè un'alta affinità per il recettore, bassa affinità per l'istamina e attività intrinseca nulla".

A che punto è la sperimentazione degli antistaminici come farmaci antitumorali?
"Sono in corso trial clinici solo su animali. I primi risultati emersi dalla ricerca sono però molto incoraggianti, in quanto hanno mostrato che gli antistaminici sono in grado di bloccare la replicazione delle cellule in cultura".
Per la cura di quali forme tumorali potrebbero essere utilizzati gli antistaminici?
"Li stiamo sperimentando in vivo e in vitro su tre tipi di tumore, quello alla mammella, il melanoma e il cancro al colon".

Tra quanto tempo potrebbe iniziare la sperimentazione sull’uomo?
"Ancora non si sa, forse due o forse dieci anni, dipende molto dall’interesse delle grandi holding farmaceutiche nell’investire per fare trial clinici".

Le malattie allergiche favoriscono o ostacolano i tumori?
Diversi gli studi effettuati sull’argomento: sulla rivista Allergy, organo ufficiale della Accademia Europea di Allergologia ed Immunologia Clinica, sono comparsi sul tema ben due documentati studi: uno del Karolinska University Institute di Stoccolma, l'altro del Dipartimento di Medicina Sociale dell’Università di Heidelberg in Germania, a loro volta rivisti e commentati in un editoriale degli italiani L. Carrozzi e G. Viegi, ricercatori dell'Istituto di Fisiologia Clinica del Cnr di Pisa.
Lo studio svedese ha studiato 70.000 pazienti su una loro generica situazione allergica, dosaggio delle IgE totali, sulla specifica sensibilizzazione verso i più comuni allergeni e sull'eventuale presenza di una neoplasia in vari organi (polmone, utero, pancreas, cute di tipo non melanoma, ovvero un linfoma). La conclusione del Karolinska è che l'allergia non protegge né favorisce l'insorgenza dei tumori. Invece la ricerca più particolareggiata degli studiosi dell'Università di Heidelberg, improntata come una revisione di 80 precedenti studi epidemiologici, prende lo spunto dalle osservazioni pre 1985, quando lo stato di atopia-allergia veniva considerato fattore di minor rischio per il cancro. Dalla casistica di oltre 52.000 pazienti, riguardante sia le svariate localizzazioni tumorali sia le singole manifestazioni allergiche, si nota una certa attività protettiva verso il tumore del colon-retto, del seno, del pancreas, del cervello (circa il glioma, ma non per il meningioma), verso la leucemia infantile e il linfoma.
Fattore protettivo: meccanismo ancora da chiarire: lo stato iper-reattivo del sistema immunitario dell'allergico potrebbe essere dovuto a un’aumentata immunosorveglianza, con una minore probabilità di proliferazione cellulare e quindi ridotto rischio di neoplasia.
Fattore di rischio: è il caso del cancro al polmone per il quale una preesistente asma bronchiale potrebbe rivestire un ruolo favorente la neoplasia sostenuto dal ben noto subcronico stato di infiammazione delle vie aeree del soggetto asmatico. In realtà, come sottolineano gli stessi ricercatori, molti problemi metodologici o possibili interferenze dell'ambiente e/o dell'individuo devono essere considerati come fuorvianti, prima di una considerazione definitiva. Nel loro editoriale Carrozzi e Viegi spiegano che i risultati della letteratura ancor oggi appaiono incostanti e contraddittori. Sottolineano inoltre l'importanza e il significato degli studi di immuno-epidemiologia del cancro, donde risulta il ruolo del sistema immunitario nella protezione delle nuove cellule trasformate e nella regolazione della risposta infiammatoria verso gli agenti patogeni, da cui sarà poi possibile ricavare attendibili stime circa il rischio tumore a seconda le differenti proprietà immunologiche individuali. A ciò vanno affiancati vari fattori interferenti sul sistema immune, come l'ambiente e lo stile di vita, l'età e l'invecchiamento, l'attività lavorativa, fumo e alcol, tipologia e durata della malattia allergica.

Antistaminici: sollievo a pazienti con cirrosi che soffrono di insonnia
Uno studio pubblicato sull’American Journal of Gastroenterology, coordinato dal dottor Laurent Spahr della Division de Gastroentérologie et Hépatologie di Ginevra, ha dimostrato che l’antistaminico idroxizina risulta apportare dei considerevoli benefici nella regolazione dei normali ritmi del sonno in soggetti che presentano complicanze al fegato. Il dottor Spahr spiega che nei pazienti con cirrosi i livelli di istamina nel cervello possono essere alterati: l’istamina regola proprio il ciclo sonno/veglia e, pertanto, se tali livelli si squilibrano, anche i cicli ne risentono. Dallo studio è emerso che il 65% dei soggetti con cirrosi cui venivano somministrati antistaminici a base di idroxizina mostravano un netto miglioramento della qualità del loro sonno. L’idroxizina potrebbe rappresentare un’alternativa ai classici sonniferi, che risultano quasi del tutto inefficaci in soggetti affetti da cirrosi o altre patologie epatiche.
È importante sottolineare la raccomandazione dei ricercatori, ossia quella di utilizzare questo antistaminico con la massima cautela e di venire costantemente monitorati da medici specialisti nelle fasi di risposta al farmaco.

Gli alimenti ricchi di istamina e con contenuto istaminico
Formaggi fermentati - 1330 mcgr/gr
Cibo fermentato (crauti)
Bevande fermentate (vino, birra) - 20 mcgr/gr
Insaccati di Maiale e Bue - 160-225 mcgr/gr
Fegato di Maiale - 25 mcgr/gr
Tonno, alici, bottarga in scatola
Aringhe conservate - 350 mcgr/gr
Acciughe conservate - 60 mcgr/gr
Sardine conservate - 17 mcgr/gr
Tonno conservato - 6 mcgr/gr
Cibi in scatola (carni, verdure, pomodoro, spinaci)
Spinaci - 37 mcgr/gr
Pomodori - 22 mcgr/gr
Pesce surgelato
Pesce fresco (tonno, sardine, alici, salmone)
Crostacei, frutti di mare
ALIMENTI ISTAMINO-LIBERATORI
Albume, molluschi, fragole, pomodori, cioccolata, pesce, ananas, alcool, fecola di patate, noci, mandorle, arachidi, frutta secca, caffè, lenticchie, fave, legumi, derivati delle noci di Cola.

Gli antistaminici e le allergie
Le allergie: cosa sono e come si presentano
Le allergie sono un’eccessiva reazione a sostanze che in generale non sono pericolose per l'uomo, dato che costituiscono una risposta immunitaria parossistica rispetto al normale. Normalmente il sistema immunitario ci protegge da organismi patogeni, quali batteri, virus o sostanze tossiche. L'allergia, invece, è la risposta che un sistema immunitario ipersensibile rivolge verso organismi non patogeni. È la prima esposizione all'allergene che provoca nell'individuo la reazione allergica e fa sì che esso riconosca l'allergene ogni qualvolta ne verrà a contatto in seguito. Infatti i sintomi si presentano alla seconda esposizione e a quelle successive, e dipendono strettamente non solo dall'allergene in questione, ma anche dalla parte del corpo colpita e dall'intensità della risposta immunitaria. Quando l'allergene viene a contatto con il sistema immunitario di un individuo, stimola la produzione di anticorpi, i quali si legano a cellule contenenti istamina. È la produzione di questa sostanza che provoca nel paziente allergico i tipici sintomi: prurito, gonfiore ai tessuti colpiti, ipersecrezione di muco, spasmi muscolari. La severità e la varietà di questi sintomi è fortemente soggettiva perché varia a seconda della persona colpita.
Gli allergeni più comuni sono il cibo, i farmaci, alcune sostanze contenute nei cosmetici, alcuni metalli contenuti nella gioielleria o nella bigiotteria, le punture di insetti, gli acari della polvere, i pollini e le muffe, gli animali domestici.

Tipi di allergie
La pollinosi rappresenta almeno il 50% di tutte le sindromi allergiche che affliggono periodicamente adulti e bambini. Ma, pur essendo la più diffusa, non è sicuramente l'unica forma di allergia. Infatti anche gli animali domestici, la polvere, alcuni alimenti e farmaci possono risultare pericolosi e scatenare reazioni allergiche temibili.

Allergie professionali Su scala mondiale sono circa 280 le sostanze "professionali" capaci di indurre una patologia allergica caratterizzata soprattutto da asma e dermatiti, ma anche da rinite, orticaria e angioedema.

Allergie agli insetti pungitori In Italia gli imenotteri (vespe, polistini, calabroni, api) sono gli insetti potenzialmente responsabili di reazioni allergiche gravi e alcune volte fatali. Altri artropodi (zanzare, tafani, zecche) possono indurre solo eccezionalmente reazioni allergiche, mentre la loro puntura è spesso causa di reazioni infiammatorie o infettive.

Allergie ambientali Date dai pollini delle piante, responsabili della pollinosi. Non rara causa di allergia respiratoria sono anche le muffe o micofiti.

Allergie respiratorie L'asma è una condizione cronica caratterizzata da ostruzione dei bronchi, accompagnata da una serie di sintomi: tosse, costrizione al petto, mancanza di fiato.

Allergie a muffe, acari e animali domestici Sono una delle cause di rinite stagionale, insieme ai pollini. Si tratta di piccole spore che, proprio per le loro ridotte dimensioni, riescono a oltrepassare le naturali difese dell'organismo, rappresentate dai filtri nasali, e quindi a entrare fino nei polmoni.

Allergia ai pollini Ogni anno, nel periodo che va da marzo ad ottobre circa, milioni di italiani soffrono di un'allergia fastidiosa, quella ai pollini. Si tratta di piccole particelle rilasciate nell'aria dalle piante, che giungono, attraverso l'aria inspirata, al naso e alla gola dei tanti allergici, scatenando la rinite allergica.

Allergie ai farmaci Si manifestano clinicamente in modo molto vario, interessando non solo la cute (orticaria, eritema), ma anche l’apparato respiratorio (asma), o essendo talora responsabili di epatiti o nefriti. Gli antinfiammatori e gli antibiotici (penicillina) sono i principali responsabili di queste allergie.

Allergie alimentari Si manifestano generalmente come orticaria/angioedema o nei casi più gravi come anafilassi in seguito all’assunzione di un cibo. Gli alimenti più allergenici sono il latte, le uova, il grano, i crostacei, il pesce, le arachidi, il pomodoro.

I sintomi dell’allergia
L’allergia si manifesta con una grande varietà di sintomi, dagli starnuti alla lacrimazione, dalla rinorrea (fuoriuscita di secrezioni dal naso) alla tosse, dal gonfiore delle labbra alla crisi asmatica, dall’orticaria all’angioedema (allergia con insorgenza di edema e gonfiore, per esempio, alle mani, ai piedi, alle palpebre), dall’eczema al prurito, dal vomito alla diarrea fino ai sintomi di estrema gravità, come lo shock anafilattico e l’edema della glottide.

Gli antistaminici nelle allergie
Gli antistaminici sono il caposaldo della terapia dell'allergia, perché bloccano l'azione dell'istamina rilasciata dai mastociti. Sono molto efficaci contro il prurito, l’orticaria, la rinite e la congiuntivite. Gli antistaminici esistono in varie formulazioni (spray, collirio, compresse, iniezioni).
Il cosiddetto cortisone è un potente farmaco antinfiammatorio e antiallergico. È particolarmente utile nella terapia dell'asma e nel ridurre l'ostruzione nasale. I cortisonici sono utilizzati prevalentemente per via spray, per cui i loro effetti collaterali sono ridotti al minimo. I broncodilatatori agiscono sul muscolo liscio bronchiale dando pronto sollievo nel caso di un attacco acuto d'asma. Sono usati per via inalatoria e, a differenza dei cortisonici, non svolgono azione preventiva ma solo sintomatica. Possono provocare tremori e tachicardia.
I cromoni e i farmaci stabilizzanti la membrana mastocitaria sono farmaci ad azione preventiva che impediscono la degranulazione e la liberazione di mediatori da parte delle cellule implicate nell'allergia. Esistono solamente come farmaci a uso locale (quindi come colliri, spray nasali e bronchiali), richiedono una certa costanza nella somministrazione e un intervallo di tempo piuttosto lungo prima di agire. Sono praticamente privi di effetti collaterali.
L' immunoterapia specifica o vaccino, quando indicata, è l'unico tipo di terapia in grado di modificare la storia naturale della malattia. Consiste nella somministrazione per via sottocutanea, sublinguale o inalatoria di dosi sempre crescenti dell'allergene: cura quindi in maniera altamente selettiva la reazione allergica verso quel singolo allergene. Può dar luogo a reazioni allergiche anche gravi, fino allo shock anafilattico, ma non ha gli effetti collaterali che possono avere i farmaci. La somministrazione della terapia sottocutanea può essere fatta solo da un medico, proprio per limitare le possibili reazioni. L’adrenalina è il farmaco antiallergico salvavita e viene somministrato in caso di reazioni allergiche gravi. È indispensabile nei casi di shock anafilattico ed esiste anche in formato auto iniettabile.

Pier Francesco Mannaioni, già Direttore del Dipartimento di Tossicologia dell’Università di Firenze, è autore di numerosissime pubblicazioni di farmacologia e tossicologia su prestigiose riviste internazionali. Fra queste ha pubblicato lavori che supportano l’azione biologica di diluizioni ultramolecolari diistamina e siero anti-IgE

La ricerca

• Valutazione del ruolo dei cannabinoidi endogeni ed esogeni nella modulazione della risposta immunoallergica
• Studio del metabolismo cerebrale (PET con FDG) dei soggetti tossicodipendenti e correlazione dei parametri metabolici con le variabili clinico/psicopatologiche (craving per le sostanze di abuso)
• Validazione di nuovi protocolli diagnostico-terapeutici per la terapia della tossicodipendenza
• Modulazione della risposta cellulare delle cellule dell'infiammazione da parte del monossido di carbonio e dell'ossido di azoto
• Ruolo della nitrossido sintetasi (NOS) e della ciclossigenasi (COX) e ruolo delle molecole attive con la loro produzione in varie condizioni fisiopatologiche (angiogenesi tumorale, ischemia e riperfusione cardiaca, gastrite da reflusso)
• Modulazione istaminergica, GABAergica e serotonergica della acetilcolina corticale e ippocampale
• Ruolo dell'istamina nei processi cognitivi del ratto

Metodologie di Ricerca

• Citofluorimetria (valutazione dell'espressione di antigeni di superficie e intracellulari, misurazione dei flussi di calcio)
• Ischemia riperfusione cardiaca nell'animale anestetizzato
• Isolamento e coltura di cellule del sangue e da tessuto animale (granulociti neutrofili, basofili, piastrine, mastociti di sierose e mucose) - Culture di cellule endoteliali e muscolari lisce bovine
• Misurazione di parametri biochimici in cellule isolate e tessuti (Ca2+ intracellulare, nucleotidi ciclici, attività della NOS)
• Microdialisi
• Misurazione dei neurotrasmettitori con HPLC
• Modelli comportamentali animali

Indirizzi utili
Unità di ricerca Prof. Pier Francesco Mannaioni: tematiche e metodologie
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica
"Mario Aiazzi Mancini”
Tel: 055-4271-287/288 Fax: 055-4271-280

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