Neuropatie & chemioterapici

Minnie Luongo, N. 10 ottobre 2007

Ogni anno in Italia più di 6.500 persone si sottopongono ad una terapia antitumorale nei 300 centri di oncologia nazionali. Molte di queste vanno purtroppo incontro ad effetti collaterali spesso molto fastidiosi: uno su tre, ad esempio, è colpito da neuropatie, ovvero ‘sofferenze’ a livello delle vie nervose periferiche che comportano dolore, perdita di sensibilità e perdita o alterazione della mobilità o manualità. Il primo passo è quello di riuscire a riconoscere, documentare e quantificare questo effetto collaterale in maniera uniforme tra tutti i medici.
Di ciò, allo scopo di proporre un nuovo strumento di diagnosi clinica, hanno parlato una ventina di oncologi e neurologi provenienti da tutto il mondo e riunitisi a Pomezia (Roma), presso la sede della Sigma Tau. In particolare, per trovare un accordo sui criteri e sulle procedure necessarie alla diagnosi corretta e alla quantificazione della severità della patologia, i maggiori esperti internazionali hanno discusso in una Consensus Conference organizzata dal professor Guido Cavaletti del Dipartimento di Neuroscienze e Tecnologie dell’Università di Milano Bicocca e Clinica neurologica, Azienda Ospedaliera ‘S. Gerardo’ di Monza, sotto l’egida della European Association for NeuroOncology (EANO).
“Nel cancro la fatica- sottolinea Claudio Cavazza, presidente Sigma Tau- non viene ancora considerata un elemento determinante, perché non esiste ancora un metro di valutazione. Eppure la “fatica” è uno dei sintomi principali del tumore. Ecco il motivo per cui si rende indispensabile una metodica univoca per i pazienti trattati. E l’incontro qui a Pomezia ha cercato proprio di raggiungere tale obiettivo, mettendo a confronto le singole esperienze dei più autorevoli specialisti”.

Per saperne di più su neuropatie e chemioterapie
Abbiamo approfittato di questo importante appuntamento organizzato da Sigma Tau per rivolgere alcune domande fondamentali al Professor Guido Cavaletti.

Quello delle neuropatie indotte dal trattamento con chemioterapici è un problema di gran rilevanza sociale. Ce lo può quantificare?
Migliaia di persone tutti i giorni vengono sottoposte a trattamento chemioterapico anti-neoplastico, e molte sono costrette ad interrompere il trattamento per la comparsa di effetti collaterali; in particolare in un paziente su tre di quelli trattati compaiono sintomi a carico del sistema nervoso, prevalentemente a carico del sistema nervoso periferico. C’è ad esempio un farmaco molto recente e molto efficace, il bortezomib, che viene utilizzato come trattamento di prima linea nei mielomi. In questo caso il 20percento dei pazienti trattati con questo farmaco sono costretti ad interrompere il trattamento per comparsa di una neuropatia.

Quello delle neuropatie è un problema comune a tutte le chemioterapie?
Si tratta di un problema che riguarda non tutte le classi di chemioterapici, ma sicuramente alcune di quelle più frequenti, in particolare quelle utilizzate per il trattamento dei tumori dell’ovaio e del testicolo, del polmone, della mammella, del colon e del mieloma multiplo.

Quali sintomi presenta il paziente colpito da neuropatie indotte da chemioterapaici?
Dal punto di vista del paziente la sintomatologia che compare in conseguenza dell’esposizione al trattamento con chemioterapici può essere fortemente limitante le sue attività. In genere si presenta con un disturbo di tipo sensitivo, come formicolio o sensazione di puntura di spillo alla punta delle dita delle mani o delle piante dei piedi. Nei casi più importanti può manifestarsi con la difficoltà a riconoscere gli oggetti durante la manipolazione o incapacità di compiere gesti molto comuni come abbottonarsi la camicia o infilare la chiave in una serratura. Fino ad arrivare a situazioni in cui il sintomo predominante è il dolore, talvolta insopportabile e che può richiedere nei casi più gravi addirittura l’utilizzo degli oppiacei per il suo trattamento.

Quali strumenti ha il medico attualmente per diagnosticare questo tipo di neuropatia?
Dal punto di vista medico, il fatto che un paziente abbia una neuropatia periferica, quindi una complicanza da trattamento chemioterapico a carico del sistema nervoso periferico è un sospetto che può essere confermato in modo abbastanza semplice dalla visita e documentato in modo più quantitativo con l’utilizzo di alcune metodiche strumentali, quali ad esempio l’elettroneurografia (ENG). Quindi, il riconoscimento delle neuropatie periferiche è apparentemente un “non problema”. Il problema in effetti non è tanto riconoscere o diagnosticare la presenza di una neuropatia periferica, quanto piuttosto il quantificarla. E questo perché le figure professionali coinvolte nella valutazione della neuropatia periferica sono diverse: dall’oncologo, al neurologo, al medico di famiglia. Inoltre, alcune delle nostre osservazioni non sono in completo accordo con quella che è la percezione del paziente relativamente a quanto il suo disturbo possa essere limitante. Per questo motivo c’è la possibilità che nella valutazione di uno stesso paziente, se studiato con modalità differenti o da specialisti diversi, oppure se si confrontano valutazioni fatte dal medico con quella che è la sua percezione del disturbo, si possono verificare delle discrepanze che possono essere anche notevoli. E ciò comporta tutta una serie di implicazioni negative.

Perché è così importante una diagnosi precisa e tempestiva di neuropatia indotta da chemioterapici?
La domanda che l’oncologo pone di frequente al neurologo, in presenza di una sintomatologia evocativa di una neuropatia periferica, è se quel paziente può proseguire con il trattamento chemioterapico e quindi rischiare di avere un peggioramento, considerandolo come un prezzo da pagare al trattamento anti-neoplastico, oppure interromperlo perché la sintomatologia potrebbe diventare talmente invalidante da diventare poi irrecuperabile dal punto di vista dell’andamento a lungo termine. L’altro problema è che, se noi riuscissimo in modo univoco a quantificare l’entità del danno, probabilmente potremmo avere un’idea più precisa dell’efficacia dei tentativi che poniamo in essere per ridurre il rischio di comparsa di neuropatia periferica o per cercare di trattarla con alcuni dei prodotti che sono stati ipotizzati come trattamenti efficaci per le neuropatie periferiche.

Allo stato attuale qual è il principale problema inerente alla diagnosi delle neuropatie da chemioterapici?
Al momento il vero problema nella valutazione di questi pazienti consiste nel raggiungere una uniformità di valutazione, sia relativamente alla qualità sia alla gravità della neuropatia periferica, attraverso strumenti che siano accettati e condivisi ovunque nel mondo. Strumenti che al momento non esistono.

Qual è dunque lo scopo della consensus conference che avete organizzato in Italia?
Valutare soprattutto la possibilità di utilizzare delle scale cliniche che cerchino di unire come schema ideale il punto di vista del paziente che ci riferisce quali sono i suoi disturbi e le limitazioni che avverte maggiormente in conseguenza della neuropatia periferica con un qualcosa di più oggettivo, la valutazione ‘neutra’ che il neurologo o l’oncologo fa dei segni che presenta il paziente alla visita. Obiettivo principale è quello di mettere a punto degli strumenti di valutazione clinica, basati su esperienze che sono mutuate da altre neuropatie periferiche, quali quella diabetica, la neuropatia più frequente nei paesi occidentali, e cercare di vedere se si possono adattare alle peculiarità della neuropatia da chemioterapici. Cercheremo, inoltre, di ridurre la minimo la necessità di ricorrere a metodiche strumentali, per un motivo di ordine pratico. Infatti, se devo valutare il paziente oncologico con un’apparecchiatura di diagnostica neuro-fisiologica, necessariamente devo spostarlo dall’ambiente dal quale viene trattato ad una divisione di neurologia e questo è già un grosso problema visto che il paziente oncologico ha già molti problemi e molti motivi di fastidio nella sua vita quotidiana. Inoltre, se si può evitare di sottoporlo ad accertamenti strumentali che oltre ad essere fastidiosi, devono essere eseguiti anche in una seconda occasione e non solamente quando viene in contatto con l’oncologo per il trattamento, sarebbe una cosa positiva.
Finora il problema delle neuropatie da chemioterapici è stato affrontato in maniera empirica. Io ho una serie di pazienti che hanno un certo sintomo, costruisco una scala la più possibile aderente a quelli che sono i disturbi del paziente e cerco di vedere quale punteggio ne deriva. Questo è un sistema che nel singolo studio funziona perfettamente, ma non è né trasferibile ad altre situazioni, né confrontabile con dati pre-esistenti. Il nostro obiettivo, che è sicuramente difficile da raggiungere, è quello di affrontare questo problema con una metodica estremamente rigida dal punto di vista clinimetrico, vale a dire quella branca della biometria che si occupa della validazione formale, scientifica, delle scale applicate ai problemi biologici. Noi affronteremo il problema con l’aiuto del dottor Ingemar Merkies che è un esperto di clinimetrica e lavora all’Erasmus Center di Rotterdam; cercheremo di confrontare diverse scale per vedere quale di queste soddisfa in modo più stringente i requisiti che la clinimetria ci ha insegnato che servono per poter riprodurre in situazioni diverse una determinata misurazione biologica. Si tratta di un approccio estremamente rigido dal punto di vista formale, che può sembrare un po’ arido ma che in realtà rappresenta l’unico modo per superare l’impasse attuale nel quale facciamo fatica a scambiarci informazioni tra gruppi e ricercatori diversi perché non usiamo uno strumento sensibile ma ripetibile in diversi centri. Perciò è importante che a questa consensus partecipino così tante persone provenienti da vari centri, in quanto la chiave di questo è essere convinti di avere lo strumento e dimostrare che, quello che io misuro a Monza, sia esattamente quello che viene misurato a Baltimora o ad Amsterdam. Il nostro obiettivo è trovare il metro giusto per ‘misurare’ questo problema.

Quale tipo di danno inducono i chemioterapici a livello del sistema nervoso?
Fondamentalmente due sono i tipi di lesioni che si verificano con il trattamento da chemioterapici. Alcune classi di farmaci, quali ad esempio i platino-derivati, agiscono essenzialmente a livello del corpo cellulare, di quella parte del neurone sensitivo dove si trova la macchina sintetica che consente al neurone di sopravvivere e di trasportare verso la periferia le sostanze necessarie al suo funzionamento. Questi sono farmaci che danno una ganglionopatia, che uccidono o sono fortemente nocivi direttamente sulla parte della cellula dove si trova il nucleo.
Ci sono poi altri farmaci che vanno a ledere l’assone, il prolungamento che dal corpo cellulare porta verso la periferia. Questi sono quasi tutti farmaci ad azione anti-tubulina: i taxani, i derivati della vincristina, e gli epotiloni, una nuova classe di farmaci. All’interno dell’assone, per mantenerne la struttura e consentire il flusso di sostanze lungo l’assone, che è vitale per la sopravvivenza della cellula, c’è una specie di scheletro fatto da una particolare proteina che si chiama tubulina. Questi farmaci si legano alla tubulina e impediscono il corretto funzionamento dello ‘scheletro’ che permette all’assone di mantenersi integro.

Esistono già delle terapie per la cura delle neuropatie indotte da chemioterapici?
Al momento molti sono gli studi in corso sia in Europa che negli Stati Uniti, ma non esiste ancora alcun prodotto che sia stato registrato con l’indicazione al trattamento delle neuropatie da chemioterapici o della loro prevenzione. In questo momento le uniche terapie disponibili sono farmaci sintomatici che cercano di ridurre l’entità della sintomatologia fastidiosa riferita dal paziente. Ci sono però alcune sperimentazioni in fase piuttosto avanzata, con prodotti che hanno dato risultati incoraggianti a livello preclinico. Ma visto l’impatto sociale così rilevante sulla qualità di vita del paziente c’è un impegno molto forte sia in Europa che negli Usa in questo campo.

E anche per la prevenzione…
Un corretto e uniformemente condiviso approccio diagnostico favorirà anche una appropriata terapia, che oggi non vede ancora farmaci capaci di prevenire e trattare la neuropatia in modo risolutivo, ma che è oggetto di un’intensa attività di studio utilizzando diverse molecole. Ad esempio, per quanto riguarda la prevenzione, un recente studio ha dimostrato che lo xaliprodene è in grado di ridurre di circa il 39 percento il rischio di neuropatia sensitiva di grado 3 (la più severa ed invalidante) in pazienti che ricevono regimi di chemioterapia a base di oxaliplatino. Invece, sul versante del trattamento, cioè quando la neuropatia si è già instaurata, studi clinici hanno dimostrato che la acetil-l-carnitina riduce la severità dei sintomi sia sensitivi che motori in circa il 60 percento dei pazienti.
“Il nostro obiettivo – ha concluso Cavaletti – è quello di far aderire anche altri centri ad uno studio di questo genere, perché abbiamo tutto l’interesse a diffondere il più possibile questo tipo di ricerca, e raccogliere centri con una qualificazione sufficiente per poter aumentare il numero di pazienti che vengono valutati”.

Indirizzi utili

Azienda Ospedaliera San Gerardo
Via Pergolesi 33 - 20052 Monza Mi
Centralino: 039 2331
Prenotazioni/informazioni: 199144114
www.hsgerardo.org

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