Una speranza concreta nella lotta all’epatocarcinoma

Minnie Luongo, N. 10 ottobre 2007

Al 43° Meeting annuale dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology), svoltosi a giugno a Chicago, sono stati presentati ufficialmente gli importanti risultati di uno studio sperimentale ottenuti contro l’epatocarcinoma. L’eco della buona notizia è subito rimbalzata in tutto il mondo, Italia compresa, anche perché il “nostro” Istituto Humanitas è stato compreso tra i Centri di sperimentazione e, inoltre, sarà coordinatore di un nuovo studio.
La speranza in un nuovo farmaco
Finora non c’era nulla che potesse “curare” i pazienti di epatocarcinoma. Ora invece c’è sorafenib, una molecola appartenente alla classe dei cosiddetti “farmaci intelligenti”, che colpiscono cioè specifici bersagli della cellula tumorale e ne bloccano la crescita. Oggi essa rappresenta uno dei più importanti risultati della ricerca clinica oncologica nella lotta contro il tumore del fegato e, senza ombra di alcun dubbio, lo studio sperimentale ne ha confermato la validità.
Come si diceva, alla ricerca ha partecipato anche il Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Clinico Humanitas, diretto dal dottor Armando Santoro, il quale ci conferma: “Il nuovo farmaco, già utilizzato con successo per il tumore al rene, offre adesso nuove prospettive. La molecola sorafenib è stata testata in uno studio internazionale su 602 ammalati, dimostrandosi efficace nel bloccare la progressione del tumore e nell'aumentare i livelli di sopravvivenza dei pazienti sottoposti alla terapia”.

Le particolarità dell’epatocarcinoma
Il carcinoma del fegato è uno dei tumori maligni più diffusi, con una prevalenza diversa a seconda delle aree geografiche: l’Asia, ad esempio, è il continente con la maggiore incidenza in assoluto. In Italia, il carcinoma epatico colpisce prevalentemente gli uomini, con un rapporto di 1: 3 rispetto alle donne, per lo più nella sesta decade di vita (fra i 60 e i 70 anni).
Il carcinoma epatocellulare è la forma più frequente di tumore epatico ed è responsabile di circa il 90 percento dei tumori maligni primari del fegato nell’adulto. In più, esso rappresenta per frequenza il quinto tumore nel mondo e costituisce complessivamente la terza causa di morte per tumore. Più di 600.000 nuovi casi di HCC sono diagnosticati a livello mondiale ogni anno (19.000 negli Stati Uniti e 32.000 in Europa) e, anche se l’incidenza globale del tumore e la mortalità sono in diminuzione negli Stati Uniti, globalmente sia l’incidenza sia la mortalità di tumori epatici è in aumento. “L’aumento di incidenza riscontrato negli ultimi anni – spiega il dottor Maurizio Tommasini, responsabile dell’Unità Operativa di Medicina Generale ed Epatologia di Humanitas – è essenzialmente dovuto a due fattori: la migliore capacità diagnostica, grazie allo sviluppo di tecniche come TAC, Risonanza magnetica ed ecografia, e l’aumento della sopravvivenza dei pazienti affetti da cirrosi, malattia ad andamento lento e progressivo causata per lo più da infezioni virali croniche (virus C e B dell’epatite), da abuso di alcolici, sovrappeso, difetti genetici o del sistema immunitario. Molto spesso i pazienti presentano più di uno di questi fattori, ma comunque è la cirrosi il principale fattore di rischio: l’80-90 percento degli epatocarcinomi, infatti, si sviluppa in un fegato cirrotico”. Lo stato funzionale del fegato e la sua corretta valutazione rappresentano, assieme all’estensione della malattia, il punto critico per la scelta della terapia più appropriata: “Data l’associazione dell’epatocarcinoma con la malattia cronica di fegato – continua Tommasini –, appare fondamentale per una diagnosi precoce il follow-up clinico dei pazienti affetti da cirrosi o da infezione cronica da HBV, con ecografia ed esami di laboratorio ripetuti ogni sei mesi”.

La via chirurgica
L’Unità Operativa di Chirurgia Generale III effettua interventi di chirurgia epatica con risultati, in termini di tollerabilità ed efficacia terapeutica, in linea con le migliori serie internazionali. In particolare, l’attività chirurgica viene effettuata sotto la guida dell’ecografia, in grado di garantire maggiore precisione di intervento. Nelle resezioni epatiche per tumore, generalmente, allo scopo di evitare l’insorgenza di recidive locali si rispetta un margine di sicurezza, ossia si asporta anche il tessuto sano immediatamente intorno alla lesione. L’ecografia permette di vedere esattamente i contorni della lesione tumorale e di eseguire, in presenza di un tumore con determinate caratteristiche morfologiche, resezioni estremamente precise, lasciando solo un minimo margine di sicurezza nelle metastasi ed incidendo a filo del tumore negli epatocarcinomi primitivi. In questo modo diminuisce il tasso di resezioni maggiori del fegato (che dal 30-50 percento scende al 7 percento), ma non la radicalità degli interventi, permettendo di estendere le indicazioni.

Nuova sperimentazione
Ora, come si è detto, il Dipartimento di Oncologia di Humanitas è coordinatore di un nuovo protocollo di studio sulla molecola sorafenib contro il tumore del fegato: Nell’ Istitutori Rozzano è attivo un nuovo studio di fase II su questa molecola, e tale sperimentazione è stata avviata per dimostrare un aumento del tempo libero da progressione della patologia. In pratica, si cerca di valicare ancora di più l’efficacia di sorafenib contro l’epatocarcinoma e di definire alcune caratteristiche biologiche che possono essere correlate alla risposta terapeutica. Il nuovo studio sperimentale include inoltre altri dieci centri italiani.

La nuova molecola
Prodotto della ricerca Bayer Schering Pharma col nome commerciale di Nexavar, la nuova molecola aumenta significativamente del 44 percento la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma epatico, e rappresenta senza dubbio il primo agente che abbia mai dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza nel carcinoma epatico. Per la precisione, al Convegno di Chicago è stato comunicato che: Nexavar® (sorafenib) compresse aumenta significativamente del 44% (HR=0.69; p = 0.0006) la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), o carcinoma epatico primario, rispetto a quelli trattati con placebo.
Lo studio internazionale di fase III, controllato verso placebo, SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol) ha randomizzato e valutato 602 pazienti con carcinoma epatico, non precedentemente esposti a terapia sistemica, che sono stati trattati in Centri oncologici delle Americhe, Europa ed Australia-Nuova Zelanda. L’obiettivo primario dello studio è stato quello di confrontare la sopravvivenza globale dei pazienti trattati con Nexavar rispetto a quelli trattati con placebo. La mediana di sopravvivenza globale è stata di 10,7 mesi nei pazienti trattati con Nexavar rispetto a 7,9 mesi in quelli trattati con placebo. “Poichè per migliaia di pazienti con carcinoma epatico non esistono terapie in grado di migliorare la sopravvivenza globale, questi risultati inequivocabili dello studio fanno di Nexavar il nuovo standard di riferimento per il trattamento di prima linea del HCC”, ha affermato il Dottor Josep M. Llove, del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Group.
Non a caso, lo studio SHARP è stato interrotto nel febbraio 2007 quando il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha appurato che l’”endpoint” di sopravvivenza globale era stato soddisfatto. Non sono state riscontrate differenze significative tra il gruppo trattato con Nexavar e quello trattato con placebo per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, ed i più comuni eventi avversi osservati nei pazienti sottoposti a trattamento con Nexavar sono stati diarrea e reazioni cutanee mano-piede. Sulla base della validità di questi dati, ci si sta accingendo a preparare i dossier di registrazione da inoltrare alla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti e alle Autorità Regolatorie Europee per ottenere l’indicazione supplementare di Nexavar nel trattamento dei pazienti con carcinoma epatico.

Duplice meccanismo d’azione di Nexavar
Ma come funziona questa nuova molecola? Nexavar ha come bersaglio sia le cellule che quelle della vascolatura del tumore, ed è l’unico inibitore multi-chinasico somministrabile per via orale che permette al paziente la somministrazione continua. Negli studi preclinici, Nexavar ha dimostrato di agire su due tipi di chinasi notoriamente coinvolte nella proliferazione cellulare (crescita) e nell’angiogenesi (apporto sanguigno): due processi fondamentali nella crescita del tumore. Queste chinasi comprendono le RAF chinasi, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 e RET. I modelli preclinici hanno anche dimostrato che la via Raf/MEK/ERK ha un ruolo importante nel HCC; di conseguenza, il blocco del segnale mediante Raf-1 può offrire dei benefici terapeutici nel HCC.
“L’epatocarcinoma è il secondo tipo di tumore in cui Nexavar ha dimostrato un beneficio clinico. Intendiamo procedere velocemente con il nostro partner Onyx nell’interesse dei pazienti con carcinoma epatico e delle loro famiglie” ha riferito la Dottoressa Susan Kelley, Vice President Therapeutic Area Oncology, Bayer HealthCare Pharmaceuticals. “La nostra strategia intesa a mettere in evidenza e a valorizzare le eccezionali proprietà di Nexavar, l’unico anti-angiogenetico orale che ha come bersaglio anche la via Raf, ha portato all’attivazione di un nutrito programma di sviluppo clinico che potrebbe consentire, negli anni futuri, l’utilizzo delle proprietà antitumorali di questo efficace inibitore multichinasico da parte di un numero sempre maggiore di pazienti.”.
Attualmente Nexavar ha ottenuto l’approvazione in circa 50 Paesi, compresi gli Stati Uniti e l’Unione Europea, per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato. In Europa Nexavar è approvato per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma renale avanzato (RCC) che abbiano fallito una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina o che siano considerati non idonei a ricevere tale terapia. Inoltre, industrie, gruppi di studio internazionali, enti governativi o singoli ricercatori stanno valutando Nexavar, sia come agente singolo che in combinazione, nel trattamento di un gran numero di tumori, compresa la terapia adiuvante del carcinoma renale, del melanoma metastatico, del carcinoma della mammella e del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Lo studio di fase III ESCAPE (Evaluation of sorafenib , carboplatin and paclitataxel efficacy in NSCLC) ha recentemente completato l’arruolamento in più di 900 pazienti non pretrattati affetti da tutte le istologie di NSCLC.

Indirizzi utili

Istituto Clinico Humanitas
Via Manzoni, 56 - 20089 Rozzano (Mi)
Centralino: 02 82241
Prenotazioni/informazioni: 02 82246205 / 02 82248282
www.humanitas.it
Oncologia medica ed ematologia - Dott. Armando Santoro - 02 82244080

Azienda Ospedaliera Universitaria
Via Pietro Albertoni, 15 - 40138 Bologna
Centralino: 051 6363111
Prenotazioni/informazioni: 051 6361259
www.aosp.bo.it
Oncologia medica - Dott. Giuseppe Paladini - 051 6364548

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