Il tumore del rene: prevenzione,diagnosi e terapia

Paola Sarno, N. 11 novembre 2007

I reni sono organi pari, posti simmetricamente nella parte posteriore dell’addome, a livello lombare.
Hanno la forma di due fagioli e contengono formazioni tubulari che hanno il compito di filtrare il sangue per eliminare le sostanze tossiche e i rifiuti prodotti dall’organismo in modo tale da espellerli con le urine, che rappresentano il prodotto finale della filtrazione renale. In genere, il cancro del rene origina proprio dalla proliferazione incontrollata delle cellule che rivestono l’interno di questi tubuli, anche se talvolta può svilupparsi anche da altri tessuti o dalla capsula che riveste esternamente l’organo stesso.

L’epidemiologia
Il tumore del rene rappresenta il 2-3% di tutte le neoplasie maligne. Circa 30.000 nuovi casi vengono diagnosticati ogni anno negli Usa e 27.000 in Europa; in Italia, il tumore del rene colpisce ogni anno 8.500 persone e circa la metà ne muoiono. Il cancro del rene prevale nel sesso maschile (con un rapporto di 2 a 1 fra maschi e femmine) ed anche l’età sembra incidere, dal momento che colpisce soprattutto le persone di età superiore a 40 anni. Inoltre sembra evidenziarsi più frequentemente nelle aree urbane rispetto a quelle rurali. Negli ultimi decenni si è registrato un incremento di nuovi casi di tumori renali, verosimilmente da attribuire al miglioramento della diagnostica, che consente un’identificazione della neoplasia in fase precoce e una maggiore tempestività nel potere intervenire chirurgicamente.

La prevenzione
Anche oggi non è possibile prevenire direttamente il tumore del rene. Sono stati tuttavia identificati alcuni fattori di rischio tra i quali uno dei più importanti è rappresentato dallo stile di vita. In primo luogo la forte abitudine al fumo è considerata uno dei maggiori fattori di rischio. La sua eliminazione potrebbe ridurre dal 16 al 28 per cento i casi di tumore del rene negli adulti. Anche l’obesità costituisce un fattore di rischio con una correlazione lineare fra aumento di peso corporeo e aumento del rischio di contrarre il tumore. Inoltre diete ricche di vegetali possono avere un ruolo protettivo, mentre il consumo regolare di carne rossa e di prodotti caseari può incrementare il rischio. Il consumo regolare di tè nero e caffé non sembra, invece, influire, così come l’alcool.

I fattori di rischio
Gli agenti responsabili dell’insorgenza di questo tumore rimangono ancora oggi sconosciuti, anche se alcuni fattori sembrano essere correlati con l’incremento del rischio di sviluppare il carcinoma renale. Tra questi vi sono i fattori genetici: i parenti di primo grado di pazienti affetti dal carcinoma renale hanno infatti un rischio 4 volte maggiore di sviluppare questo tumore rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, raramente il tumore può essere ereditario: studi di genetica molecolare hanno infatti identificato come evento responsabile dell’insorgenza di tale neoplasia un’alterazione cromosomica. Altro fattore di rischio sono le malattie renali: i pazienti affetti da malattia renale cistica (sottoposti a dialisi per lungotempo) hanno un rischio 30 volte maggiore di sviluppare il tumore. Altre patologie renali chiamate in causa sembrano essere la sclerosi tuberosa e la nefropatia da analgesici, quest’ultima correlata soprattutto all’abuso di fenacetina (analgesico). Da non sottovalutare, inoltre, sono i fattori occupazionali: l’esposizione a derivati del petrolio, zinco e cadmio si associa allo sviluppo di neoplasie renali.

I sintomi e i segni
La sintomatologia classica di questo tumore è rappresentata da tre aspetti ben chiari: ematuria (perdita di sangue con le urine), dolore e massa palpabile. Talvolta, però, questi sintomi sono presenti solo nella fase avanzata della malattia. Spesso la malattia può esordire con un quadro molto più complesso: anemia, febbricola, ipercalcemia (aumento dei livelli di calcio nel sangue), configurando quella che viene definita la sindrome paraneoplastica. Inoltre nell’uomo, soprattutto nei casi localmente avanzati, un reperto caratteristico può essere l’insorgenza acuta del varicocele (dilatazione delle vene spermatiche) per compressione o trombosi della vena spermatica sinistra. Il carcinoma renale può diffondersi direttamente a tessuti e organi vicini, sia per via linfatica che per via ematica. Le sedi più frequenti di metastasi sono i linfonodi, polmoni, fegato, ossa, rene controlaterale, cervello, milza, grosso intestino e cute.

La patologia
La classificazione istopatologica attualmente utilizzata è quella di Mainz, che distingue
l’adenocarcinoma a cellule chiare, a cellule cromofile, a cellule cromofobe, il carcinoma dei dotti collettori e l’oncocitoma; quest’ultimo, essendo quasi sempre di natura benigna, può essere
sottoposto a chirurgia conservativa, ovvero all’asportazione del solo tumore, con conservazione del rene.

La diagnosi
Oltre ad un corretto esame clinico, assume importanza rilevante la diagnostica strumentale che viene compiuta attraverso l’ecografia, che è in grado di discriminare una massa solida (sospetta per neoplasia) da una massa cistica, e la Tomografia Assiale Computerizzata (Tac), che risulta fondamentale per valutare la presenza di masse di piccole dimensioni, e che permette di valutare l’estensione della malattia. Altre indagini utilizzate per una corretta stadiazione della malattia (presenza di metastasi a distanza) sono: Radiografia del torace, Scintigrafia ossea, Urografia (radiografia dell’apparato urinario visualizzato attraverso la somministrazione di mezzo di contrasto), Risonanza Magnetica (Rmn). Quest’ultima, se associata alla Tac, può fornire immagini tridimensionali della massa neoplastica al fine di una ottimale programmazione chirurgica.

Gli esami di laboratorio
Tra questi, possono subire delle modificazioni l’azotemia, la clearance della creatinina e la calcemia. Inoltre, tipico è il rilievo dell’incremento della fosfatasi alcalina e dell’enzima latticodeidrogenasi (LDH). L’agobiopsia della lesione renale sospetta talvolta viene sconsigliata per il rischio di disseminazione della neoplasia.

La strategia terapeutica
La chirurgia rappresenta l’intervento di prima istanza per il trattamento delle forme localizzate e di quelle localmente avanzate di questa neoplasia. In base all’estensione della malattia e alla situazione clinica del paziente, può essere effettuata secondo diverse modalità: nefrectomia radicale classica (asportazione del rene, del surrene, del grasso perirenale e della capsula di Gerota, parte dell’uretere e dei linfonodi locoregionali), nefrectomia semplice (asportazione solo del rene), nefrectomia parziale o enucleazione (nei tumori di piccole dimensioni), nefrectomia per via laparoscopica, resezione del tumore esteso alla vena cava. Anche nella fase metastatica della malattia il trattamento chirurgico potrebbe essere considerato una valida opzione terapeutica: alcuni studi hanno infatti dimostrato che l’asportazione del tumore primitivo migliora le risposte che si ottengono con la terapia medica. Tale indicazione oggi si addice soprattutto per i pazienti con una lunga aspettativa di vita e in buone condizioni generali. La chirurgia rimane quindi l’intervento di prima istanza.

Il ruolo della chirurgia
La chirurgia rappresenta ancora oggi uno dei trattamenti più efficaci per poter ottenere un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni. Al momento della diagnosi, circa i due terzi delle neoplasie sono confinate al rene e in tal caso la sopravvivenza a 10 anni dopo l’intervento chirurgico si aggira intorno al 70%. In un terzo dei casi la malattia si presenta in fase localmente avanzata: se vi è solo interessamento dei linfonodi, la sopravvivenza a 5 anni è del 30%, ma si riduce al 15-20% nella malattia metastatica o avanzata, con il 50% dei pazienti che non sopravvive oltre a 6 mesi.

La terapia medica
Diversi approcci sono stati utilizzati nel trattamento del carcinoma renale metastatico: ormonoterapia (ormai del tutto abbandonata), chemioterapia e immunoterapia. L’immunoterapia consiste nella somministrazione sottocutanea di farmaci che stimolano il sistema immunitario contro le cellule estranee come quelle tumorali. L’utilizzo di alfa-interferone ricombinante e/o di interleuchina-2 (da soli o in associazione a farmaci citotossici come ad esempio 5-fluorouracile) sono stati in grado di determinare regressioni parziali della malattia della durata di circa 4-6 mesi; l’effetto collaterale più frequente del trattamento immunoterapico è rappresentato dalla sindrome simil-influenzale caratterizzata da febbre, astenia, dolori muscolari. I regimi di chemio-immunoterapia, pur determinando un aumento delle percentuali di risposte e della sopravvivenza libera da malattia a un anno, non hanno modificato sostanzialmente la sopravvivenza globale dei pazienti. Fino a un passato recentissimo tutte queste terapie non hanno inciso in modo determinante sull’esito del carcinoma renale avanzato o metastatico. Oggi, grazie all’introduzione di nuove terapie più specifiche e mirate, è possibile affermare che la prognosi di questa patologia ha subito sostanziali miglioramenti.

Le terapie molecolari
A differenza dei farmaci antitumorali convenzionali, che sulla base del loro meccanismo di azione colpiscono indistintamente sia le cellule tumorali che quelle normali, causando gravi e numerosi effetti collaterali nocivi per il paziente, oggi sono state identificate e selezionate nuove molecole in grado di colpire selettivamente particolari processi della cellula tumorale, chiamate terapie molecolari mirate.
I continui progressi della scienza hanno messo in evidenza una serie di processi estremamente complessi, responsabili della formazione dei tumori (cancerogenesi), sui quali è possibile intervenire bloccando sia lo sviluppo diretto del tumore sia la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) che portano le sostanze nutritive necessarie alla crescita e alla sopravvivenza del tumore stesso.
In generale si può affermare che queste nuove terapie rappresentino una rivoluzione nel trattamento dei tumori: si sta passando infatti, per la valutazione dell’efficacia di un trattamento, dal concetto di riduzione della massa tumorale a quello di stabilizzazione e controllo della malattia.
Tra le terapie molecolari mirate attualmente in fase avanzata di sviluppo ci sono: sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Il sorafenib è un composto somministrabile per via orale in grado di esercitare sia un effetto contro l’angiogenesi sia un effetto diretto sulla crescita della cellula tumorale. Per verificare l’efficacia di sorafenib, a seguito di studi di fase II che hanno dato risultati molto promettenti, è stato pianificato e realizzato il più grosso studio di fase III nel tumore del rene avanzato. Da un’analisi non ancora definitiva di questo studio, in cui sono stati arruolati 903 pazienti (di cui metà trattati con il farmaco e metà trattati con placebo) è emerso che sorafenib ha raddoppiato il tempo libero da progressione di malattia. Alla luce di questi risultati l’FDA (Food and Drug Administration, l’ente americano che approva i farmaci) ha stabilito che non fosse etico continuare a trattare i pazienti con placebo, e ha quindi permesso loro di assumere sorafenib. Gli ultimi risultati (non ancora definitivi) indicano che i pazienti trattati con sorafenib hanno una sopravvivenza media di 19,3 mesi mentre la sopravvivenza mediana dei pazienti trattati soltanto con placebo è stata di 14,3 mesi. In tutti gli studi sino ad oggi condotti con sorafenib si è riscontrata una stabilizzazione di malattia in circa l’80% dei casi La tollerabilità del farmaco è stata buona e le reazioni avverse di rilievo si sono limitate ad un 6% di reazioni cutanee mano-piede e 4% di ipertensione. Una valutazione della qualità della vita condotta su questi pazienti ha evidenziato che sorafenib non influenza negativamente la qualità di vita dei pazienti correlata allo stato di salute. Il farmaco sta ottenendo l’approvazione in Europa (EMEA) per il trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico in progressione di malattia dopo immunoterapia e in quei pazienti che non possono essere trattati con immunoterapia.
Anche il sunitinib è un composto somministrabile per via orale, in grado di esercitare effetti diretti sia contro l’angiogenesi che sulla crescita della cellula tumorale. Sunitinib è stato valutato in due studi di fase II non comparativi (cioè, senza alcun confronto con altri farmaci o con placebo) condotti su un totale di 168 pazienti con carcinoma renale metastatico ricaduti dopo trattamento con immunoterapie. L’analisi globale ha indicato che il 61,3% dei pazienti ha ottenuto riduzioni più o meno evidenti della massa tumorale mentre il 29,1% non ha avuto una progressione della malattia. Il 50% dei pazienti è rimasto libero da progressione della malattia per un periodo di 8,2 mesi. Ad oggi solo uno dei due studi ha fornito delle informazioni sulla sopravvivenza media che è stata di 16,4 mesi. La maggior parte degli eventi avversi di grado moderato o serio era rappresentata
da senso di stanchezza (11%), diarrea (3%), ipertensione (6%) e mucositi. Questi dati hanno giustificato l’attivazione di uno studio di fase III che ha confrontato sunitinib con una immunoterapia in pazienti con carcinoma renale metastatico non precedentemente trattati. I dati recentemente presentati seppur non definitivi sono incoraggianti. Il farmaco sta ottenendo l’approvazione in Europa (EMEA) per il trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico in progressione di malattia dopo immunoterapia.
Bevacizumab è, invece, un anticorpo monoclonale somministrabile attraverso iniezione che si lega e neutralizza il VEGF circolante (uno dei fattori di crescita responsabile dell’angiogenesi). Approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel febbraio 2004 per il trattamento del carcinoma del colon retto, è attualmente in fase di studio in altri tipi di tumori tra cui il carcinoma renale metastatico.
In questa patologia è stato condotto uno studio di fase II in 116 pazienti in cui sono stati saggiati due diversi dosaggi di bevacizumab verso placebo. In entrambi i gruppi di pazienti trattati con bevacizumab si è osservato un prolungamento del tempo alla progressione di malattia rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo. Tuttavia, tale prolungamento è risultato significativamente maggiore nei pazienti trattati con la dose più alta di bevacizumab. La tollerabilità del prodotto è stata nel complesso buona con comparsa di episodi di ipertensione e proteinuria asintomatica, in particolare nei pazienti trattati con la dose più alta di bevacizumab. Attualmente è in corso l’analisi dei risultati di uno studio di fase III a conferma dei primi dati sopra esposti.

Il trattamento in base allo stadio
Nello stadio I della malattia le opzioni terapeutiche standard sono: nefrectomia radicale, nefrectomia semplice o nefrectomia parziale; radioterapia palliativa per alleviare i sintomi nei pazienti inoperabili; embolizzazione arteriosa come terapia palliativa.
Se il paziente ha già raggiunto il secondo stadio le opzioni terapeutiche standard sono: nefrectomia radicale o parziale, nefrectomia prima o dopo la radioterapia; radioterapia palliativa per alleviare i sintomi nei pazienti non operabili, embolizzazione arteriosa come terapia palliativa.
Allo stadio III si interviene con la nefrectomia radicale e nella stessa sede il chirurgo potrebbe decidere di rimuovere anche i vasi sanguigni del rene e alcuni linfonodi. Vengono utilizzate anche l’embolizzazione arteriosa, seguita da nefrectomia radicale, e la radioterapia palliativa per alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita nonché l’embolizzazione arteriosa come terapia palliativa.
Sempre a scopo palliativo si utilizza anche la nefrectomia, così come la radioterapia prima o dopo nefrectomia radicale. Non è stata ancora confermata l’efficacia della terapia biologica in questo stadio.
Se la neoplasia ha già raggiunto lo stadio IV, le opzioni terapeutiche standard saranno le seguenti: terapia biologica; radioterapia palliativa; nefrectomia a scopo palliativo; nefrectomia radicale, con o senza exeresi delle metastasi in altri organi.

Il cancro del rene recidivante
Le opzioni terapeutiche standard saranno le seguenti: terapia biologica, radioterapia palliativa, per alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita, e chemioterapia.

L’insostenibile pesantezza della malattia
Per anni la sua stessa esistenza è stata messa in discussione o interpretata come mero effetto psicologico, ma oggi la fatigue che affligge i malati di cancro viene considerata a tutti gli effetti una delle componenti che più contribuiscono a rendere difficile la vita della stragrande maggioranza dei pazienti. Ciò nonostante, e forse anche a causa delle reticenze del passato, non c’è ancora un accordo univoco sulla sua definizione né, tantomeno, sul suo trattamento. Anche per questo se ne sono occupate diverse relazioni all’ultimo congresso dell’American Society for Clinical Oncology (Asco), mentre un team di oncologi dello University of Rochester Medical Center ha stilato una pubblicazione molto dettagliata e l’ha inviata a migliaia di specialisti del paese, nell’intento di fare chiarezza sullo stato dell’arte. "Vivere con la fatigue" ha premesso Joseph Roscoe, coautore della pubblicazione, docente allo University James Wilmot Cancer Centre ed ex malato di cancro "è come vivere in uno stato di perenne jet lag e, ciò che è più grave, porta molti pazienti a decidere di interrompere le terapie per cercare di sentirsi meglio; in diversi studi, la fatigue da cancro, che non passa con il riposo o con il sonno, dura per mesi e viene considerata dai malati più stressante della nausea, del dolore o della depressione. Per questi motivi è indispensabile intensificare gli sforzi per identificare strategie e cure per contrastarla in maniera più efficace".
Lo stato dell’arte compilato dagli specialisti di Rochester, e pubblicato sulla rivista The Oncologist, è articolato su sei punti fondamentali:
Dimensioni del problema. Degli 1,3 milioni di americani che hanno avuto una diagnosi di tumore nel 2005, il 95 per cento ha ricevuto una chemio o una radioterapia che con ogni probabilità hanno causato fatigue: diverse rilevazioni mostrano che la percentuale di persone colpite dalla sindrome è compresa tra il 70 e il 100 per cento di coloro che vengono trattati con una chemioterapia e il 90 per cento dei pazienti sottoposti a radioterapia. Il 40 per cento dei malati, del resto, riferisce un inusuale indebolimento già al momento della diagnosi, fatto che dimostra che la fatigue può essere considerata a tutti gli effetti tanto una manifestazione precoce della malattia quanto una conseguenza dei trattamenti ricevuti.
Cause. La fatigue intacca l’integrità di molti sistemi interconnessi: quello biochimico, quello fisiologico e quello psicologico. Le conseguenze variano da individuo a individuo e durante le diverse fasi del trattamento. Probabilmente coinvolge il sistema endocrino, i ritmi circadiani, il metabolismo, il rilascio di citochine e la produzione di serotonina. E’ necessario identificare con maggiore precisione i fattori predisponenti, al fine di sviluppare strategie di prevenzione e di cura più efficaci.
Misurazione dei sintomi soggettivi. Sono stati messi a punto più di 20 diversi metodi di quantificazione, che vanno dal questionario a domande uniche alle valutazioni multidimensionali delle funzioni fisiche, psicologiche ed emozionali dei pazienti. La maggior parte dei malati è in grado di attribuire un punteggio da uno a dieci al proprio malessere; in ogni caso, l’elemento cruciale è la distinzione della fatigue dai sintomi che hanno origine diverse come la depressione, e il trattamento adeguato.
Disturbi del sonno riconducibili al tumore e alla fatigue. Il 25-30 per cento di tutte le prescrizioni dei medici collegate alla fatigue riguarda disturbi del sonno e farmaci ipnotici o ipnoinducenti per combatterli. Alcuni studi dimostrano che la gravità dei disturbi del sonno è proporzionale a quella della fatigue, suggerendo l’esistenza di una rapporto molto stretto tra le due cose.
Rimedi farmacologici. Il primo provvedimento da assumere per combattere la fatigue è quello di contrastarne le cause note come l’anemia, il dolore o la depressione. Diversi studi mostrano che i farmaci usati per l’anemia alleviano i sintomi della fatigue; altri farmaci attivi sono gli psicostimolanti, ma è indispensabile condurre ulteriori ricerche.
Rimedi non farmacologici. Un numero crescente di pubblicazioni pone l’accento sui rimedi non farmacologici quali l’esercizio fisico, le tecniche di meditazione e di riduzione dello stress, lo yoga, le terapie nutrizionali, quelle comportamentali e molto altro; molti pazienti, del resto, vi ricorrono, spesso senza parlarne al proprio medico curante. E’ importante intensificare le ricerche nel settore.
E proprio in questa direzione va uno degli studi presentati all’Asco, che aveva come oggetto il ginseng, tonico naturale molto utilizzato dai pazienti oncologici. Debra Barton e il suo gruppo della Mayo Clinic di Rochester hanno infatti randomizzato quasi 300 pazienti di età diverse e con neoplasie differenti per tipo e gravità, ma tutti colpiti da fatigue per almeno un mese precendente il trattamento, a ricevere un placebo oppure capsule di ginseng per un dosaggio complessivo di 705, 1.000 o 2.000 milligrammi al giorno per almeno sei mesi. Alla fine la fatigue è stata studiata con valutazioni di vario tipo e tenendo anche presente il fatto che i malati, durante la sperimentazione, stessero o meno seguendo una radio o una chemioterapia. Il risultato è stato che i due dosaggi più alti (1 e 2 grammi giornalieri) alleviano sensibilmente i sintomi principali: il 25 per cento dei malati che avevano assunto un grammo e il 27 per cento di quelli che avevano assunto due grammi di ginseng si sentivano “discretamente meglio” o “molto meglio”, contro solo il dieci per cento di coloro cui erano stati destinati 750 milligrammi della radice o del placebo.
Lo studio è stato condotto utilizzando un’unica preparazione di ginseng, e non sono state fatte indagini per capire quale dei ginsenosidi (sostanze ad attività steroidea) sia il responsabile dell’effetto rilevato. "Anche se non possiamo ancora consigliare a tutti coloro che sono colpiti da fatigue l’assunzione di ginseng" ha commentato all’Asco Debra Barton "questi risultati sono promettenti e dimostrano l’utilità di studi ancora più approfonditi, che definiscano qual’è il componente attivo e aiutino a identificare le caratteristiche dei pazienti che più ne possono trarre giovamento. Al tempo stesso è necessario che i malati siano estremamente cauti nell’acquistare preparazioni non standardizzate e delle quali non è nota la composizione nel dettaglio, dal momento che la legislazione attuale è ancora estremamente carente quanto a sicurezza e qualità".

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