Nuovi farmaci oncologici: costi e benefici

Cristina Mazzantini, N. 11 novembre 2007

Negli ultimi decenni la ricerca ha fatto passi da gigante nella scoperta di nuove molecole antineoplastiche. Il cancro, come auspicato dagli specialisti, medici oncologi soprattutto, ben presto potrebbe diventare una malattia curabile. Dunque non stupisce che i farmaci oncologici biologici siano al centro dell_interesse di molti. In primis di chi li produce, perché essi garantiscono elevati margini di guadagno, poi di chi li acquista, perché costituiscono un capitolo di spesa importante, quindi di chi li dovrebbe o meglio vorrebbe assumere, perché assai spesso questi farmaci sono presentati come la "cura" del cancro.
In Italia questi medicinali assorbono il 30 per cento delle spesa farmaceutica ospedaliera, cioè 1,2 miliardi di euro su 4 miliardi di spesa complessiva della farmaceutica ospedaliera (anno 2006). Questi dati sono stati presentati dal dottor Nello Martini, direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), durante il convegno nazionale su "Nuovi farmaci antineoplastici: indicazioni, appropriatezza e sostenibilità", organizzato a Roma dall'Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). In tale occasione il dottor Martini ha elogiato il primato dell'Italia che "ha la copertura più alta in Europa" nell'uso di questo tipo di medicinali. Attualmente sono 15.569 le persone trattate con questi farmaci innovativi. O, meglio, "tutti coloro che non hanno avuto benefici dalle cure tradizionali, e tentano dunque la strada delle molecole intelligenti. Pertanto è necessario evitare sprechi e ottimizzare le risorse". Come? "È stato introdotto un Registro nazionale finalizzato alla verifica dell'efficacia di queste molecole per i pazienti in cura. Qualora non dovessero dare i risultati sperati", ha risposto sempre il dottor Martini, "sarà l'azienda farmaceutica produttrice, e non il Servizio sanitario nazionale, ad accollarsene la spesa".
A rafforzare questa tesi è intervenuto il professor Francesco Cognetti, Direttore dell'Oncologia medica A dell'Istituto Tumori Regina Elena di Roma, che ha specificato: "Si tratta di un sistema brillante, di cui va riconosciuto il merito anche alle industrie del settore che hanno dato la loro piena disponibilità sul fronte della spesa". Tuttavia molti partecipanti al convegno hanno evidenziato un problema: l'acquisto di queste terapie per le aziende ospedaliere potrebbe essere molto oneroso. Quindi non è facile gestire questo aspetto e non solo per l_Italia. Per mesi, infatti, il New York Times ha dedicato al tema numerosi articoli e inchieste. Anche perché negli Stati Uniti non c_è sempre la disponibilità da parte delle compagnie di assicurazione a garantire i trattamenti. Anzi, la garanzia del rimborso è un evento assai raro, come ben evidenziato dal documentario di Michael Moore, Sicko, dove si denuncia la drammatica situazione del sistema sanitario americano, messo utilmente a confronto con altri Paesi come Canada, Cuba, Francia e Gran Bretagna.
All'incontro romano era presente anche il professor Umberto Veronesi che ha dichiarato: "per affrontare l_aspetto economico delle nuove terapie occorrerebbe istituire un'agenzia europea ad hoc che unisca le forze di tutti i Paesi del vecchio continente, visto che una nazione da sola non può provvedere a risolvere il problema". Veronesi ha poi presentato la nuova Commissione oncologica nazionale di cui è stato nominato presidente dal ministro della Salute, Livia Turco. E ha aggiunto: "La questione dei prezzi troppo elevati dei prodotti antitumorali innovativi investe soprattutto le piccole realtà, cioè chi lavora in trincea. Il fatto è che soffriamo ancora di un ricordo storico sfavorevole nei confronti dell'oncologia: ogni specialista in passato si occupava del suo organo e mancava del tutto l'approccio globale al cancro che oggi invece possiamo offrire. E il problema del costo deriva dal fatto che ogni nuovo farmaco è sempre più preciso e "mirato", e ha dunque indicazioni molto rigide. Anche se in realtà c'è molta similarità fra i diversi tumori e questi medicinali potrebbero essere impiegati anche per altri usi".
In altre parole, i nuovi biofarmaci funzionano su meccanismi molto delicati che non è detto siano presenti soltanto in un tipo di tumore. Anzi, tali meccanismi sono spesso trasversali, si fa per dire, al tumore mammario, a quello del colon e altri. "Ma le aziende farmaceutiche si ostinano a voler restringere le indicazioni", ha proseguito il professor Veronesi, "impedendo ai prezzi di scendere. È per questo che i Paesi europei dovrebbero unirsi e creare un'agenzia che renda più accessibili le nuove terapie contro i tumori, facendo sì che non siano solo i ricchi a potersi curare".
Visti i costi spesso "proibitivi" di tali medicinali, non è mancato chi si è chiesto e ha chiesto: ma i benefici ci sono effettivamente? C'è infatti chi contesta che valga davvero la pena di investire somme così ingenti negli attuali trattamenti biologici. A cominciare dal direttore dell_Istituto Mario Negri di Milano, il professor Silvio Garattini: "Per alcune nuove molecole i benefici in termini di aumento della sopravvivenza non giustificano certo la spesa", ha detto a margine del convegno. "Non è una cosa pensabile", ha puntualizzato ancora il farmacologo, "che queste molecole assorbano quasi un terzo della spesa farmaceutica ospedaliera". "In futuro ci troveremo a garantire solo a pochi questi medicinali. O davvero il sistema non reggerà". Ma Garattini non ne fa solo una questione di costi: la stessa efficacia dei farmaci rischia di essere sovrastimata. A sostegno della sua tesi nel corso del convegno il professor Garattini ha mostrato diverse analisi condotte su alcuni di questi farmaci. Studi che non evidenziano risultati propriamente brillanti. "Esiste una componente emotiva", ha sostenuto sempre il farmacologo, "che, sull'onda dell'entusiasmo iniziale, spinge a sovrastimare i risultati scientifici".
Va detto che queste osservazioni, nelle manifestazioni scientifiche nazionali e internazionali, si ascoltano sempre più spesso. Alle critiche mosse dal professor Garattini e da una parte dell'uditorio, composto da esperti di fama mondiale, hanno risposto gli organizzatori dell'evento scientifico: il professor Emilio Bajetta e il dottor Marco Venturini, rispettivamente presidente uscente e consigliere nazionale dell'AIOM. Costoro, a una platea di oppositori, hanno evidenziato come sia fondamentale che i medici oncologi dispongano nel loro armamentario terapeutico anche di molecole innovative quali quelle biologiche. Così da poter combattere al meglio la battaglia contro il cancro e magari vincerla.
"È importante investire nella ricerca per capire meglio come agiscono i farmaci, quando e su quali pazienti utilizzarli, evitando un uso inappropriato che potrebbe comportare pesanti ripercussioni sui costi a fronte di scarsi benefici per il paziente", ha sottolineato il professor Bajetta. Che ha poi precisato: "Per far ciò occorre un forte impegno da parte di clinici e ricercatori, ma anche delle stesse industrie farmaceutiche. Si sa, infatti, che le molecole intelligenti non sono efficaci allo stesso modo su tutti i malati: nel cancro del seno, ad esempio, il trastuzumab (anticorpo monoclonale introdotto di recente per il trattamento del carcinoma mammario metastatico) funziona solo in quelle pazienti che sono positive al gene HER2, mentre non ha alcun beneficio per le altre. I nostri sforzi devono essere mirati a studiare meglio il farmaco per capire esattamente come agisce". Così ha proseguito il presidente AIOM: "l'accurata selezione dei pazienti da trattare, sulla base delle probabilità che hanno di rispondere in maniera positiva ai farmaci, è il modo migliore per evitare sprechi". Mentre il dottor Venturini, rifacendosi direttamente all'intervento del professor Garattini, ha così spiegato: "I nuovi farmaci sembrano determinare piccoli benefici a un costo elevato e questo è parzialmente vero, in quanto all'inizio del loro utilizzo vengono somministrati a pazienti con malattia avanzata nei quali, nel migliore dei casi, si può ottenere un "modesto" aumento della sopravvivenza. Ma se si passa a trattare malati in fase più precoce della malattia, si può ottenere la guarigione o comunque un marcato aumento della sopravvivenza".
Dal convegno AIOM è emersa una proposta operativa: l'organizzazione di gruppi interdisciplinari di lavoro per la definizione di un documento di consenso che serva a produrre linee-guida sull'impiego dei nuovi farmaci, da condividere nell'ambito delle 400 unità di oncologia medica in Italia.
In conclusione, gli esperti concordano sul fatto che, nel mondo, l'accesso ai nuovi farmaci anticancro sia ancora "a macchia di leopardo". Senza eccezioni per l'Europa e con conseguenze evidenti dal punto di vista della sopravvivenza media dei malati. Un report, elaborato considerando la situazione di 25 Paesi, con una popolazione totale di 984 milioni di persone, i cui risultati sono stati pubblicati sugli Annals of Oncology, dimostra infatti che lo scarso approvvigionamento di medicinali "innovativi" contro i tumori fa sì che i malati vivano, mediamente, di meno.
Per il Vecchio Continente sono stati presi in considerazione i paesi principali: Francia, Spagna, Italia, Germania e Gran Bretagna. Le stime di sopravvivenza media a cinque anni per tutti i tipi di neoplasie indicano che il nostro Paese è al penultimo posto fra le "grandi cinque", con una percentuale del 63 per cento per le donne e del 48 per cento per gli uomini. Superiamo solo il Regno Unito, con i suoi 53 per cento e 43 per cento. Medaglia d'oro invece alla Francia, con un 71 per cento di donne e un 53 per cento di uomini vivi a cinque anni dalla diagnosi. Questi numeri, secondo gli esperti, dipendono per almeno un terzo dalla disponibilità di nuovi farmaci. Quelli che stentano di più ad arrivare sul letto del malato sono i prodotti contro il cancro colorettale e al polmone (bevacizumab, cetuximab, erlotinib e pemetrexed).
Gli autori del report avanzano suggerimenti alle autorità nazionali per accelerare l'accesso ai medicinali innovativi ed evitare che la vita del paziente dipenda dal luogo dove egli risiede: ridurre i tempi di autorizzazione alla commercializzazione dei nuovi anticancro; assicurarsi che, una volta ottenuto il via libera, il farmaco sia disponibile a livello nazionale senza ritardi per le negoziazioni sul prezzo e la rimborsabilità; non far mancare ai servizi sanitari i fondi per tali farmaci.

Mutazione genetica e cancro dei polmoni
La mutazione di due geni implicati nell'infiammazione potrebbe rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro ai polmoni. È quanto emerge da una ricerca condotta da un gruppo di scienziati del National Cancer Institute dell'Università del Texas. L'effetto di questa mutazione sarebbe particolarmente importante nei fumatori. E ciò suggerisce che l'infiammazione è importante nella modulazione del danno causato dal fumo.
Lo studio, apparso su Cancer Research, mette in risalto il meccanismo attraverso cui un danno polmonare può portare a un'anomala risposta infiammatoria, causa, a lungo termine, del tumore polmonare. Le mutazioni individuate, note come polimorfismi, riguardano geni delle interleuchine 1A e 1B, molecole segnale che il sistema immunitario secerne in risposta alle infezioni o ai danni tissutali.
Il dottor Eric Engels, uno degli autori della ricerca, ha sostenuto che "questa scoperta spiega come il fumo e la predisposizione genetica creino un ambiente che assedia i polmoni". Un'infiammazione costante altera il microambiente polmonare del tessuto, danneggiando le cellule e alterando il Dna. Il fumo resta il maggiore fattore di rischio per il tumore del polmone ma bisogna studiare ulteriormente come altri fattori, quali l'infiammazione, giochino un ruolo nella malattia per effettuare una prevenzione più efficace.

Dalla Spagna una cura per rallentare la crescita del cancro del colon
La dottoressa Leire Garcia Navarro, ricercatrice della School of Pharmacy dell'Università di Navarra in Spagna, ha messo a punto un trattamento che rallenta la crescita del cancro del colon e del fegato. Grazie a uno studio finanziato dal governo basco, la terapia genica è stata usata per trasferire materiale genetico nelle cellule tumorali, attraverso un vettore non virale. Questa tecnica facilita l'attività terapeutica dei farmaci in una vasta gamma di tessuti. Il trattamento può essere utilizzato ripetutamente, in quanto non genera problemi immunitari come nel caso dell'utilizzo di vettori virali.
La scienziata ha ottimizzato e verificato in vitro e in vivo una nuova struttura farmacologica, chiamata "lipopolyplex". Tale composto facilita la penetrazione del materiale genetico nelle cellule malate e permette il rilascio dei farmaci negli organi che hanno sviluppato un tumore.
Le sperimentazioni animali hanno confermato che il nuovo farmaco è in grado di rallentare la crescita del cancro, grazie alla stimolazione del sistema immunitario, il quale si attiverebbe contro le cellule malate. Il cancro del colon causa più di 500mila morti ogni anno nei paesi occidentali. A oggi non esiste un trattamento efficace. Per questo motivo i ricercatori ripongono enormi speranze nella terapia genica.

Melagrana, avversaria del tumore alla prostata
"Non c'è niente di male nell'aggiungere all'alimentazione il succo di melagrana e non ci aspettiamo miracoli", ha spiegato Samantha Heller, nutrizionista clinica del Medical Center della New York University, commentando le ultime novità sul frutto. Torniamo sull'argomento per verifiche, conferme e notizie che stavolta vengono da un'équipe di studiosi guidati dal professor Haisan Mukhtar del Cancer Research dell'Università del Wisconsin negli Stati Uniti.
Lo studio, condotto sperimentalmente (in laboratorio) e pubblicato sulla rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences, si incentra sulla chemioprevenzione e chemioterapia del succo di melagrana nel cancro della prostata. Fortemente antiossidante e antinfiammatorio, il succo aveva già dimostrato (sempre in studi preclinici) di inibire la crescita del tumore della prostata e di promuovere un'attività antitumorale cutanea. Pur non essendo ancora chiaro cosa esattamente "guidi" l'effetto antitumorale del succo di melagrana, i componenti antiossidanti che esso contiene giocano sicuramente un importante ruolo.
In laboratorio il succo di melagrana arresta la crescita delle cellule cancerogene della prostata e questo, secondo i ricercatori, potrebbe accadere anche negli esseri umani. Gli studiosi, inoltre, hanno anche osservato che la secrezione di PSA (Antigene Prostatico Specifico o Prostatic Specific Antigen), correlato alla crescita del tumore, veniva inibita.
Il prossimo traguardo per i ricercatori americani, oltre a identificare i principi attivi responsabili di questa azione, è quello di stabilire il meccanismo d'azione e eventuali effetti avversi e di passare a studi su esseri umani. Dolce e succosa, la bacca carnosa del melograno (punica granatum) fornisce un succo ricco in polifenoli che può giovare a quelle persone che presentano disturbi delle arterie coronariche. Secondo gli studi del professor Allan Pantuck, urologo dell'Università della California, il succo può allungare il tempo di aumento dell'antigene prostatico specifico in persone operate di carcinoma alla prostata o che si curano con la radioterapia.

Una proteina della medusa rivela i difetti delle cellule
La medusa, croce di tutti i bagnanti e nota per le fastidiose lesioni provocate dal suo liquido urticante, contiene una particolare proteina che emette luce e che può essere usata come "marcatore visivo" per trovare difetti all'interno delle cellule. È il risultato di uno studio che è stato presentato dal dottor Fabio Beltram del CNR-INFM (Istituto Nazionale per la Fisica della Materia-Consiglio Nazionale delle Ricerche) e del Nest (National Enterprise for nanoScience and nanoTechnology) della Scuola Normale Superiore di Pisa, durante il Convegno su "Functional Materials and Molecular Devices for Nanoelectronics and Nanosensing", svoltosi presso il CNR di Roma.
Si tratta della GFP una proteina fluorescente verde presente nella Aequorea Victoria, medusa che abita nelle acque profonde del Pacifico. La GFP offre parecchi vantaggi: è fluorescente a una determinata lunghezza d'onda, quindi facilmente visibile, e per questo può essere utilizzata come marcatore specifico; inoltre è una molecola presente in natura e quindi risponde ai principi di biocompatibilità (non è tossica ed è facilmente smaltibile per tutti gli organismi); al contrario della maggior parte delle proteine, infine, essa è capace di "funzionare" anche in altri organismi senza l'ausilio di molecole presenti solo nell'animale d'origine.
Questa e altre proteine fluorescenti, alcune delle quali sono divenute brevetti del Cnr, possono essere modificate fornendo loro proprietà aggiuntive. È quello che ha fatto il gruppo di ricerca guidato da Fabio Beltram che ha attribuito ad alcune di queste proteine la capacità di cambiare conformazione e acquisire nuove proprietà, come il cambiamento di colore, in risposta a stimoli esterni quali la presenza di una specifica proteina mutata o la concentrazione di una specie chimica. "Queste proteine mutate", ha spiegato il dottor Beltram, "da semplici lampadine fluorescenti diventano così dei veri e propri sensori che reagiscono all'ambiente inviando segnali all'esterno".
Il laboratorio del ricercatore del Nest CNR-INFM sta già sperimentando alcune applicazioni di queste proteine-sensori in campo diagnostico, effettuando test su cellule umane e costruendo segnalatori per diversi bersagli. "Al Dna di queste proteine-sensori", ha continuato il nostro esperto, "è possibile aggiungere anche un altro pezzo di Dna con la funzione di vettore educato alla ricerca di una determinata proteina bersaglio. Quindi, oltre ad insegnare alla cellula a formare da sé la proteina-sensore, si fornisce a questa un "motorino" che le permette di entrare nelle cellule e vagare alla ricerca del bersaglio per cui è stata educata. Una volta trovato il bersaglio, la proteina-sensore si lega ad esso e questo legame provoca il cambiamento di conformazione e di colore".
Il grandissimo potenziale in campo biomedico aperto da queste ricerche riguarda, oltre alla diagnostica, anche il campo terapeutico. Sono in sperimentazione alcune proteine-sensori che nascondono in sé un potenziale farmacologico, chiamate "pro-farmaci", cioè non farmacologicamente attive ma che possono attivarsi in caso di segnali particolari (come la presenza di una proteina mutata). Questa nuova scienza, chiamata "nanomedicina", sta muovendo ancora i suoi primi passi ma lo scenario che apre consiste nel portare queste proteine dentro un organismo apparentemente sano per rilevare la presenza di cellule mutate, altrimenti invisibili, come quelle tumorali in stadio precoce, e poterle quindi distruggere.

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