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La molecola intelligente che combatte il tumore del fegato

Annalisa Cretella, N. 11 novembre 2007

Dopo anni e anni di ricerche, una sperimentazione clinica internazionale ha portato a una svolta importante contro un tumore difficile come quello del fegato. Per la prima volta, infatti, un farmaco è stato capace di modificare in modo significativo la progressione del carcinoma epatico avanzato e la sopravvivenza dei malati senza effetti collaterali preoccupanti. Si tratta del sorafenib, una molecola che appartiene alla categoria delle cosiddette piccole molecole, cioè di quei medicinali che agiscono su proteine specifiche del tumore chiamate chinasi (è dimostrato che il sorafenib, inoltre, riesce anche a bloccare la formazione dei vasi sanguigni indotta dalla neoplasia, ed è quindi considerato una sostanza a bersaglio multiplo o multitarget).
A mettere in luce questo risultato positivo è stata una ricerca clinica internazionale a cui ha dato un contributo essenziale l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, presentata all’Annual Meeting ASCO, prima delle vacanze estive.
In occasione del Congresso annuale di Oncologia Clinica, organizzato dalla American Society of Clinical Oncology (ASCO) che si è svolto a Chicago, sono stati presentati in sessione plenaria di fronte alla platea degli specialisti, ma anche delle aziende farmaceutiche e dei mass-media di tutto il mondo, i risultati delle più importanti ricerche cliniche (clinical trials) effettuate nel campo della cura del cancro nel corso dell’ultimo anno. Ad aprire la sessione, è stata proprio la presentazione relativa al sorafenib, il primo farmaco dimostratosi attivo sul tumore al fegato, al quale si è arrivati anche grazie alla ricerca italiana, poiché uno dei centri che hanno dato vita alla sperimentazione è l’Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano, con la struttura complessa di chirurgia epato-gastro-pancreatica e trapianto di fegato, diretta dal dottor Vincenzo Mazzaferro, al quale abbiamo chiesto più di un chiarimento sull’importante scoperta. A questa ricerca hanno partecipato le istituzioni oncologiche di 22 Paesi, supportati dall’azienda farmaceutica proprietaria della molecola testata (il sorafenib) coordinati dal Consorzio Internazionale per lo studio e cura del tumore epatico (epatocarcinoma): un gruppo costituito dall’Università di Barcellona, dalla Mount Sinai School of Medicine di New York e dalla Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, che ha reclutato il maggior numero di partecipanti alla sperimentazione, in totale di circa 600 pazienti.

Il dottor Vincenzo Mazzaferro, che dirige il gruppo di lavoro sui tumori primitivi e secondari del fegato in Istituto Tumori, ha sottolineato l’importanza e la serietà della sperimentazione di cui stiamo parlando.
"E’ la prima volta che in uno studio internazionale si dimostra che un farmaco, una molecola, funziona per il tumore del fegato. Si tratta di una scoperta di grandissima importanza: lo studio, fatto secondo i criteri della medicina dell’evidenza, dimostra che un farmaco è attivo contro questo tumore. E’ una prima volta. Negli ultimi venti anni non c’è mai stato uno studio che abbia dimostrato che per un farmaco, per una medicina, c’è un’azione sicura, positiva per questo tipo di tumore. Finora abbiamo avuto a disposizione terapie, che possiamo definire ‘manuali’, ‘chirurgiche’ e che vanno dall’intervento chirurgico alle ablazioni, dalle embolizzazioni alle alcolizzazioni, al trapianto. Cioè tutte azioni fatte caso per caso".

La sperimentazione, è stata realizzata da un gruppo scientifico costituito dall’Università di Barcellona, dalla Mount Sinai School of Medicine di New York e dalla Fondazione Irccs Istituto nazionale dei Tumori di Milano…
"Abbiamo disegnato questo studio tre anni fa. La molecola che è stata sperimentata si chiama sorafenib, appartiene alla classe dei cosiddetti farmaci intelligenti che vanno a colpire specifici bersagli della cellula tumorale e ne bloccano la crescita. Il nome commerciale è Nexavar, della Bayer (che ha sponsorizzato lo studio internazionale). Il Nexavar è l’unica molecola di questo tipo, è un inibitore della raf chinasi, un enzima di una via molecolare di una cellula che porta alla sua proliferazione o alla sua morte. Il sorafenib inibisce questa catena metabolica molecolare di messaggi".

Ci può dire qualcosa sulla sperimentazione (ad esempio, quanti malati sono stati reclutati, a quali pazienti può essere somministrato?)
"Centinaia di pazienti sono stati randomizzati e arruolati in centri distribuiti nelle Americhe, Europa, Australia e Nuova Zelanda. L’obiettivo primario dello studio era di confrontare la sopravvivenza globale e il tempo alla progressione sintomatica in pazienti trattati con Nexavar verso pazienti trattati con placebo".

A quali pazienti era rivolta la sperimentazione? E quindi chi potrà giovare dei risultati del sorafenib?
"Sono state arruolate 602 persone, in diversi centri in tutto il mondo, con un tumore del fegato avanzato, e quindi non operabile, non alcolizzabile, alle quali non si poteva fare alcun trattamento, ma ancora in buone condizioni. Queste sono state assegnate dal computer a due gruppi. Metà dei malati sono stati destinati a ricevere un placebo, e l’altra metà ha invece ottenuto il sorafenib (400 milligrammi al giorno), secondo una modalità in doppio cieco, nella quale cioè né i malati né i medici sapevano a quale “braccio” appartenevano, per essere sicuri di non subire influenze improprie nell’interpretazione dei risultati. Dal punto di vista dell’evidenza medica è lo studio più serio che sia: di evidenza 1, dove non c’è variabile legata all’operatore ".

Il sorafenib è capace di modificare in modo significativo la progressione del tumore al fegato. In che modo e in che misura aumenta la sopravvivenza?
"Dopo circa un anno e mezzo, i pazienti che prendevano il sorafenib, avevano di fatto una sopravvivenza media di 10,7 mesi, e quelli che assumevano placebo di 7,9 mesi, con una differenza cioè del 44 per cento. Non solo, anche il tempo impiegato dalla malattia per progredire era stato molto diverso e pari, rispettivamente, a 5,5 e 2,8 mesi. Si parla di pochi mesi di vantaggio. Ma di fatto, chi riceveva la medicina aveva il 44% in più di chance di miglioramento".

E anche se ad una prima lettura dei risultati qualcuno può pensare che si tratti ‘solo’ di pochi mesi, non è così. La sperimentazione era, infatti, rivolta a pazienti comunque con prognosi grave. Adesso che è stata verificata l’efficacia di questa medicina, potrà essere sperimentata anche su pazienti con tumore al fegato in condizioni meno avanzate, meno gravi. In programma, come ha annunciato il dottor Mazzaferro, ci sono alcuni studi che partiranno l’anno prossimo, per testare il farmaco in altri contesti, su pazienti che sono stati operati o per i quali è stato deciso un altro tipo di trattamento, o su pazienti in stadio meno avanzato.
"Quello che può sembrare un piccolo progresso, di pochi mesi, è in realtà un risultato davvero importante, e non solo per la vita di coloro che hanno partecipato alla sperimentazione, ma anche perché apre nuovi scenari e dimostra che la scommessa iniziale era fondata. All’inizio, infatti, avevamo pensato di ricorrere al sorafenib perché agisce a più livelli: il blocco di un enzima molto espresso nei tumori epatici (la chinasi raf) e, attraverso di esso, l’induzione della morte cellulare programmata (apoptosi) e il blocco dell’angiogenesi. Tuttavia non c’erano certezze e, in più, potevano sorgere complicazioni da quello che è un vantaggio di questi farmaci, ossia la forma orale, dato che le condizioni del fegato avrebbero potuto comportare un metabolismo del farmaco diverso da quello atteso. Per fortuna, però l’intuizione si è rivelata vincente e ora possiamo iniziare a pensare di trattare malati con un tumore non così avanzato, a prevenire le ricadute, a sperimentare altre molecole con meccanismi d’azione analoghi, a curare anche le metastasi epatiche di altre neoplasie. In altre parole, dopo anni di frustrazioni, sembra finalmente giunto il momento di un approccio che deve ancora essere verificato e che richiederà anni di studi, ma che potrebbe essere quello giusto".

Effetti collaterali?
"Sono contenuti. Gli effetti collaterali, che si sono verificati in entrambi i gruppi riguardavano in prevalenza rush cutanei, debolezza, febbre, nausea".
Come sappiamo il sorafenib è già autorizzato per il carcinoma renale. Ma per l’autorizzazione per la cura del tumore del fegato bisognerà attendere. A breve, saranno pubblicati i risultati dello studio randomizzato sorafenib nel carcinoma epatocellulare, lo studio internazionale in doppio-cieco, randomizzato, controllato verso placebo disegnato per valutare l’efficacia di Nexavar in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, o carcinoma primario del fegato, non precedentemente trattati con terapia sistemica. Quanto si dovrà attendere per la registrazione in Italia?
"La molecola, i cui benefici verranno ufficializzati attraverso una pubblicazione ufficiale, è già in via di approvazione, secondo i protocolli della Food and Drug Administration, e sta già facendo il percorso come farmaco indicato per il tumore del fegato avanzato. Poi a cascata arriveranno le altre approvazioni italiane. E le Regioni stabiliranno anche i termini con cui si potrà procedere al rimborso di questa molecola. E’ verosimile che entro il 2008 si possa avere accesso al farmaco, con il rimborso del sistema sanitario nazionale. Vista la forza del risultato non ci dovrebbero essere problemi".

Tumore del fegato
Il carcinoma epatocellulare, conosciuto anche come tumore primario del fegato, è la forma più diffusa di tumore epatico ed è responsabile di circa il 90 per cento dei tumori primari maligni del fegato negli adulti, e rappresenta il quinto tipo di tumore per diffusione nel mondo. In tutti i continenti sono 600 mila le persone che ogni anno si ammalano di questa forma tumorale.
In Italia si segnalano ogni anno 10-12 mila nuovi casi di malattia. E in Europa la diffusione della malattia è più elevata che negli Stati Uniti.
Con queste cifre, è evidente che il tumore al fegato rappresenta una delle forme di cancro più diffuse in tutto il mondo. Le percentuali di incidenza sono particolarmente elevate nell’Asia Sudorientale, dove la contaminazione degli alimenti da aflatossina B1 e l’infezione da virus dell’epatite B sono comuni. Gli studi epidemiologici hanno legato questi due fattori allo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC). In Giappone e in Italia, l’ HCC è stato correlato all’infezione cronica da virus dell’epatite C. Negli Stati Uniti si contano ogni anno seimila-novemila nuovi casi di HCC, in Italia l’incidenza maggiore si riscontra al sud, dove l’epatite è endemica, con un picco in Campania di circa 700 nuovi casi di HCC all’anno nella sola città di Napoli. Le mutazioni del gene soppressore del tumore, che ha un ruolo importante nell’induzione dell’apoptosi, si osservano comunemente nei soggetti portatori di HCC provenienti da varie regioni geografiche.

COME SI INTERVIENE
Per i pazienti portatori di carcinoma epatocellulare sono possibili diverse opzioni terapeutiche. Solo nel 10-15% dei casi, viene trattato con la chirurgia o il trapianto. Negli altri casi non resta che la radioterapia, oppure tecniche come l’embolizzazione o l’alcolizzazione.
L’invasione vascolare, definita come permeazione dei vasi linfatici o della vena epatica e della vena porta da parte delle cellule maligne, è il più importante indicatore di sopravvivenza secondariamente alla resezione. Altre opzioni terapeutiche sono costituite dall'ablazione locale (con radiofrequenza, alcool, ecc.), per tumori di dimensioni modeste, e dalla chemioterapia sistemica o arteriosa nei casi di carcinoma avanzato. In alcuni casi è possibile ricorrere al trapianto.

LE CAUSE E I FATTORI DI RISCHIO
La causa esatta del cancro del fegato è tuttora sconosciuta. I fattori di rischio per l’insorgenza del cancro epatico primitivo (carcinoma epatocellulare) comprendono l’epatite virale B e C, l’alcolismo, la cirrosi, l’esposizine a tossine, l’assunzione di steroidi anabolizzanti.
In molti casi i tumori del fegato rappresentano la diffusione (metastasi) attraverso il circolo ematico di un tumore localizzato ad un altro organo. I tumori maligni che più comunemente metastatizzano invadendo il fegato sono il cancro del colon, del retto, della mammella e dei reni. In tal caso, questi tumori sono la fonte primitiva del carcinoma epatico.

I SINTOMI
Il riscontro del tumore avviene generalmente in pazienti che da tempo lamentano dolore dell’addome, diminuzione di peso e presenza di una massa addominale. Il medico potrà rilevare un aumento di volume del fegato (epatomegalia), dolorabilità dell’area epatica e ittero (colorazione giallastra della pelle). Molti pazienti però non accusano alcun sintomo.
In generale, il quadro sintomatologico del cancro del fegato comprende:

dolore (il dolore associato con un tumore epatico può essere localizzato al lato destro della regione addominale superiore, alla spalla destra o alla schiena);
indigestione, inappetenza, nausea e calo del peso (questi sintomi si manifestano quando il tumore comprime lo stomaco e l’intestino tenue. I problemi di digestione possono insorgere anche per motivi complessi non specificamente connessi con la localizzazione del tumore);
ittero (l’ittero si manifesta sotto forma di colorazione, per lo più gialla, della cute e degli occhi, con urine scure e feci di colore chiaro. L’ittero compare quando nel sangue si accumulano concentrazioni rilevanti di una sostanza che prende il nome di bilirubina);
febbre (rappresenta sempre un potenziale segno di infezione. La febbre, in assenza di infezione, si associa a volte al cancro del fegato. La presenza di un’infezione si dovrebbe escludere innanzitutto eseguendo gli esami del caso, soprattutto se la temperatura è di 38,5° C o più);
gonfiore localizzato alla cavità addominale o agli arti inferiori (quando insorge una malattia epatica cronica, ossia persistente, nella cavità addominale si può formare una raccolta di liquido, che prende il nome di ascite. Questa può essere accompagnata da un gonfiore diffuso agli arti inferiori. Il gonfiore addominale e agli arti inferiori può essere causato anche da altre patologie, per esempio a carico del cuore o dei reni. Il liquido può essere rimosso temporaneamente aspirandolo con un ago attraverso una procedura che si chiama paracentesi; in alcuni casi è possibile controllarne l’accumulo con l’assunzione di farmaci che aumentano la diuresi e per questo detti diuretici. Il felice esito del trattamento del cancro del fegato può ridurre il gonfiore all'addome e alle gambe).

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