Un vaccino terapeutico contro il melanoma

Annalisa Cretella, N. 12 dicembre 2007

A dimostrare l'efficacia di questo anticancro, per ora testato sui topi, c’e’ uno studio dei ricercatori di Molmed, societa' specializzata in ricerca e produzione, e dell'Istituto Scientifico San Raffaele, pubblicato alla fine di settembre sul Journal of Clinical Investigation. Si tratta di un vaccino terapeutico anticancro basato sull'ingegnerizzazione genetica dei linfociti affinche' questi esprimano l'antigene tumorale del melanoma. Ecco come hanno proceduto i ricercatori: i linfociti del topo sono stati prelevati e modificati in modo da 'caricarsi' dell'antigene tumorale; una volta reiniettati nell'organismo, questi 'linfociti-navetta', morendo, hanno rilasciato l'antigene tumorale. Le cellule dendritiche dell'organismo, cioe' quelle che hanno l''incarico' di ricevere gli antigeni e di renderli visibili al sistema immunitario, hanno catturato l'antigene tumorale rilasciato dai 'linfociti-navetta' rendendolo visibile ad un altro tipo di cellule dell'organismo che hanno il compito di rispondere a tutti gli attacchi esterni (le cellule T). A questo punto le cellule T, riconosciuto l'antigene, hanno attivato una risposta immunitaria verso il melanoma e ne hanno rallentato la crescita.
Questo studio approfondisce le basi precliniche di questo approccio di vaccinazione terapeutica antitumorale, la cui innovativita' si basa proprio sul fatto che riproduce un meccanismo immunitario naturale indirizzandolo in modo mirato alle cellule tumorali. Soddisfazione e' stata espressa da Claudio Bordignon, presidente e AD di Molmed e autore di riferimento del lavoro. Il metodo adottato, come ha osservato Bordignon “ha dimostrato di superare brillantemente alcuni degli ostacoli che minano la via dello sviluppo di approcci efficaci di vaccinazione terapeutica, ovvero la difficolta' di innescare una risposta immune mediata da cellule T in maniera piena e durevole”. Questo approccio di vaccinazione terapeutica anticancro, attualmente in sperimentazione clinica, e' stato sviluppato grazie alla collaborazione di due team di ricercatori in Molmed e all'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele guidati da Catia Traversari, ultimo autore, e Vincenzo Russo, primo autore dell'articolo. “Il meccanismo di immunita' protettiva messo in luce in questo lavoro - ha commentato Russo - e' coerente con il tipo di risposte positive che stiamo ottenendo in pazienti affetti da melanoma, anche se i risultati clinici sono evidentemente molto preliminari”. Lo stesso approccio oggetto di studio, ma con un vaccino terapeutico specifico per l'uomo, denominato M3TK, e' attualmente in sperimentazione clinica di Fase I/II nel melanoma metastatico umano. Potenzialmente M3TK potrebbe rivelarsi efficace anche per altri tumori solidi che esprimono l'antigene MAGE-3, vale a dire i tumori del polmone, dell'esofago e di testa-collo.

MolMed
MolMed e' una societa' biotech privata, specializzata in R&S e produzione di nuovi terapeutici anticancro, ed e' situata a Milano, all'interno del Parco Scientifico Biomedico San Raffaele.
Fornisce da un lato farmaci mirati per la riduzione della massa tumorale nella fase acuta, e dall’altro terapie altamente selettive per l’eliminazione della patologia residua.
A partire dal 2000, MolMed si è evoluta da società di servizi ad azienda di sviluppo di biofarmaci, con una focalizzazione primaria su nuove terapie per la cura del cancro. Con uno staff che comprende 63 addetti a tempo pieno altamente qualificati (80% laureati, 40% con specializzazioni post-lauream) su un totale di 88 collaboratori, MolMed, oggi, ha 3 terapeutici antitumorali in sperimentazione clinica, e 3 nuovi candidati allo stadio di validazione preclinica o di R&S avanzata.
Dalla sua fondazione, MolMed ha ottenuto finanziamenti, interamente da capitale privato, per 66 milioni di euro complessivamente. MolMed ha altre due terapie antitumorali in sperimentazione clinica oltre a M3TK: ARENEGYR, un nuovo agente mirato ai vasi tumorali, in Fase II in quattro diverse indicazioni; TK, una terapia cellulare che abilita il trapianto di staminali emopoietiche anche da donatori di midollo osseo parzialmente compatibili, che ha completato lo sviluppo clinico di Fase I/II. Il portafoglio prodotti di MolMed comprende anche svariati altri candidati terapeutici in fase preclinica o di R&S. I risultati ottenuti da Molmed nell’arco del 2005-2006 sono numerosi: tra questi si annovera l’approvazione di 3 sperimentazioni cliniche di Fase II di ARENEGYR a basse dosi come monoterapia nel cancro al colon-retto, al polmone ed al fegato rispettivamente. Obiettivi raggiunti della sperimentazione di Fase I di ARENEGYR a basse dosi in combinazione con il chemioterapico doxorubicina, consentendo l’inizio di studi di Fase II di tale combinazione nel tumore all’ovaio e nel sarcoma nella primavera del 2007.
E ancora il completamento di uno studio europeo multicentrico di Fase I/II della terapia TK, che consente il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatori parzialmente compatibili nella cura delle leucemie ad alto rischio.
Sempre tra i risultati ottenuti durante l’anno passato: l’estensione dell’alleanza strategica con Takara Bio Inc (Giappone), già in atto per sviluppo e commercializzazione di TK e M3TK in Asia, con un accordo di ricerca e licenza riguardante il prodotto MM-F12 per il mercato asiatico.

I prodotti

TK
TK è una terapia cellulare che permette di praticare in maniera sicura ed efficace il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatori parzialmente compatibili (detto anche trapianto aploidentico) nella cura delle neoplasie ematologiche quali leucemie, linfomi e mielomi. TK promuove la ricostituzione precoce del sistema immunitario del paziente, riducendo la mortalità legata al trapianto; inoltre, permette di conservare integralmente l’attività antitumorale del trapianto, dunque prevenendo le ricadute e migliorando in maniera significativa la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti.
Dopo aver concluso con successo uno studio clinico multicentrico di Fase I/II in Europa in pazienti affetti da leucemia acuta ad alto rischio, nel 2007 MolMed inizierà una sperimentazione clinica di Fase III in Europa per la medesima indicazione; inoltre, uno studio di Fase I/II di TK verrà avviato negli USA, condotto dal MD Anderson Cancer Center di Houston (Texas).
TK ha ottenuto la designazione di “farmaco orfano” nell’Unione Europea da parte dell’EMEA nell’ottobre 2003 e negli USA da parte della FDA nel gennaio 2005. Il partner strategico di MolMed, Takara Bio Inc. (Giappone), sta sviluppando TK su licenza per i mercati asiatici.

ARENEGYR
ARENEGYR è un Vascular Targeting Agent (VTA), cioè un agente che colpisce i vasi tumorali, legandosi ed agendo selettivamente sui vasi sanguigni tumorali neoformati.
MolMed sta completando lo sviluppo clinico di fase I di ARENEGYR come monoterapia per i tumori solidi, condotto in uno studio multicentrico in Germania ed Olanda - gestito dalla European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), che applica criteri conformi agli standard stabiliti dalla FDA – che esplora dosi crescenti fino al raggiungimento del dosaggio ottimale ad alte dosi, e della massima dose tollerata (MTD).
Poiché gli obiettivi primari dell’utilizzo di ARENEGYR a basse dosi sono già stati soddisfatti, MolMed ha avviato un programma di sviluppo clinico di ARENEGYR a bassa dose sia come monoterapia, sia in combinazione con diversi agenti chemioterapici. Tre studi di Fase II come monoterapia a bassa dose sono stati approvati nel Novembre 2006; uno studio di Fase I in combinazione con la doxorubicina ha raggiunto gli obiettivi, consentendo di pianaificare l’inizio della sperimentazione di Fase II nel cancro all’ovaio e nel sarcoma nella primavera del 2007. Inoltre, studi di Fase I in combinazione con gli agenti chemioterapici cisplatino ed oxaliplatino inizieranno entro metà 2007.

M3TK
M3TK è un vaccino terapeutico anticancro applicabile a diversi tipi di tumori solidi, che si basa sull’ingegnerizzazione genetica ex vivo dei linfociti T del paziente affinché questi esprimano l’antigene tumorale MAGE-3. I linfociti così modificati, infusi nel paziente stesso, agiscono da vettori dell’antigene per l’attivazione in vivo delle cellule dendritiche, che a loro volta sono in grado di innescare una risposta immunitaria efficace e specifica contro le cellule tumorali.
Il partner strategico di MolMed, Takara Bio Inc. (Giappone), sta sviluppando M3TK su licenza per i mercati asiatici.

NGR-IFNg- e NGR- IL12
MolMed sta espandendo il proprio programma di sviluppo di agenti che colpiscono i vasi tumorali con la messa a punto di altre proteine ricombinanti di fusione formate da citochine antitumorali combinate con peptidi in grado di veicolare la citochina al tessuto tumorale. Tra queste, IFNg-NGR, che sfrutta le proprietà anticancro dell’interferone gamma in combinazione col peptide specifico per l’endotelio dei vasi tumorali NGR, è attualmente in fase di validazione preclinica; un’altra molecola, IL12-NGR – formata dall’interleuchina 12 e dal peptide NGR – è in fase di ricerca. Il razionale alla base del potenziale terapeutico di queste molecole è analogo a quello di ARENEGYR, ed è basato sulla selettività di indirizzo e la specificità di azione sui vasi sanguigni tumorali, nonché sulle proprietà peculiari del complesso citochina-peptide.

MM-F12
MM-F12 è un approccio di terapia genica di seconda generazione per il trattamento dell’AIDS, basato sull’introduzione ex vivo di geni terapeutici nelle cellule staminali emopoietiche del paziente, al fine di rendere le cellule del paziente stesso resistenti alla replicazione del virus. In particolare, la trasduzione delle cellule prevede l’impiego di vettori lentivirali per l’inserimento dei geni che interferiscono con la replicazione di HIV: le cellule staminali emopoietiche ingegnerizzate, una volta reinfuse nel paziente, darebbero così origine ad un sistema immunitario persistentemente resistente alla proliferazione del virus. Questo progetto viene sviluppato in collaborazione con Takara Bio Inc. (Giappone), in base ad un accordo di ricerca e licenza stipulato nell’aprile 2005.

Il melanoma
Il melanoma è il tumore a più rapida crescita in Europa: la sua incidenza (numero di nuovi casi per anno) è raddoppiata negli ultimi 15 anni in tutta Europa, mentre la sua mortalità non accenna a diminuire.
A livello mondiale, si stima che nell’ultimo decennio il melanoma cutaneo abbia raggiunto i 100.000 nuovi casi l’anno: un aumento di circa il 15% rispetto al decennio precedente. Il melanoma cutaneo è, in particolare, decine di volte più frequente nei soggetti di ceppo europeo (caucasici) rispetto alle altre etnie. I tassi di incidenza più elevati si riscontrano infatti nelle aree molto soleggiate e abitate da popolazioni di ceppo nordeuropeo, con la pelle particolarmente chiara.
In Italia questo tumore colpisce ogni anno almeno 7.000 persone e ne uccide circa 1.500. Nell’ultimo quinquennio, in Italia i decessi attribuiti a melanoma cutaneo sono stati 4.000 nei maschi e oltre 3.000 nelle femmine. Nel 90% dei casi si sviluppa sulla cute (in aree sane o dalla trasformazione di un neo) e si può quindi diagnosticare in fase precoce. Ma la prevenzione primaria di questo tumore è debole perché non ne conosciamo le cause precise: si sa solo che risiedono nell’esposizione ai raggi solari nelle fasi neonatali e pediatriche della vita. E’ provato infatti che la maggior quantità di sole la si prende da 0 a 18 anni. Poi ci sono altri fattori importantissimi, come il tipo di pelle (chiara con occhi chiari), ma è più esposto chi per tutto l’anno sta coperto e per un solo mese d’estate si espone, rispetto al contadino o al marinaio. All’Australia il maggior numero di casi, con 40 ogni 100 mila abitanti; nell’Europa del Nord siamo a 15 su 100 mila; nell’Italia del nord 10 e al sud 4 su 100 mila abitanti.

Cos'e’ un melanoma?
È un tumore maligno che può crescere in ogni parte della cute oppure svilupparsi su un neo preesistente. Le cause della insorgenza di un melanoma sono sconosciute, ma si sono individuati alcuni fattori di rischio che determinano una maggior probabilità di sviluppare questa malattia:
avere più di 50 nei; precedenti di melanoma in famiglia; avere nei di forma bizzarra o che si modificano nel tempo; avere avuto scottature solari nell'infanzia; avere lavorato a latitudine tropicale o equatoriale.

La prevenzione del melanoma
La diagnosi precoce del melanoma consiste nel riconoscere le fasi iniziali dello sviluppo tumorale per intervenire tempestivamente quando le probabilità di guarigioni è massima. Un melanoma diagnosticato ed eliminato chirurgicamente in tempo può essere completamente guarito. Un'autoispezione regolare dei nei ed un controllo periodico dello specialista dermatologo sono la migliore prevenzione contro il melanoma.

L'abc della autoispezione
Molto spesso si confonde un melanoma in fase iniziale con un neo. Per questo è consigliabile eseguire regolarmente un'accurata autoispezione della pelle. La cosiddetta regola del ABC è il primo passo verso la prevenzione in quanto aiuta a distinguere un neo da un melanoma

Asimmetria
Il melanoma è quasi sempre asimmetrico mentre i nei sono simmetrici.

Bordi irregolari
I bordi del melanoma sono irregolari e frastagliati, mentre quelli dei nevi sono uniformi.

Colore disomogeneo
Il colore del melanoma può variare dal nero al rosso. I nei solitamente hanno un colore unico ed uniforme.

Diametro superiore a 6 mm
I melanomi di solito sono superiori ai 6 mm di diametro mentre i nei sono generalmente più piccoli.

Evoluzione
La rapida crescita di un qualunque nevo o macchia pigmentata è un segno importante.

In caso di riscontro di uno o più di questi segni è opportuno consultare il proprio medico che potrebbe suggerire degli esami di approfondimento. Per un preciso controllo dei nei, il dermatologo ricorre alle tecniche di osservazione di ultima generazione: la dermoscopia in epiluminiscenza e la mappatura dei nei.

L'esame dermoscopico
Consiste nell'osservazione dei nei mediante un apposito strumento chiamato microscopio ad epiluminiscenza. Si tratta di una procedura semplice e indolore in cui il neo sospetto, dopo essere stato spalmato con un olio speciale, viene messo a contatto con il microscopio ad epiluminiscenza.
Attraverso questo sistema di illuminazione con lenti ad ingrandimento è possibile svelare dettagli del neo non visibili ad occhio nudo.
L'immagine dermoscopica del neo, visualizzata sul monitor dell'apparecchio, permette di esaminare in tempo reale gli strati profondi della pelle, fornendo dati essenziali per decidere se è necessario un intervento di asportazione

È utile sapere che

• Chi ha molti nei può esporsi al sole come chiunque altro: è comunque necessario evitare le scottature solari poiché possono contribuire all'insorgenza di un melanoma.
• Traumi o ferite non trasformano un neo in melanoma: un neo accidentalmente tagliato o traumatizzato guarisce come il resto della cute. Se i traumatismi sono ripetuti (tagli da rasoio o sfregamento da reggiseni su nei sporgenti) occorre valutare il caso insieme al dermatologo.
• Tutti i nei possono essere asportati senza pericolo: un intervento chirurgico di asportazione non rappresenta alcun pericolo. Anzi, se il neo sospetto fosse in realtà un melanoma, quanto prima si interviene tanto maggiori sono le probabilità di guarigione.
• La diagnosi finale di un neo sospetto viene fatta attraverso l'esame istologico: dopo l'asportazione chirurgica, l'esame istologico permette di capire se si tratta di un neo o di un melanoma.

La mappatura dei nei
La mappatura dei nei consiste nella realizzazione di una fotografia digitale che, come una “mappa”, permette di segnalare con precisione posizione, dimensione e caratteristiche di ogni neo sospetto in aree corporee estese. È un indagine indolore indicata per persone con molti nei.
La mappatura della zona corporea esaminata e le immagini dermoscopiche dei singoli nei vengono memorizzate dal computer. Ciò permette di valutare con precisione a distanza di tempo se un neo ha modificato il suo aspetto ed è quindi da ritenersi pericoloso

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