Farmaco prevenzione per sconfiggere il tumore

Monica Melotti, N. 4 aprile 2008

Si chiama farmaco-prevenzione, la strategia per contrastare il processo di formazione del tumore prima ancora che la malattia si manifesti. Si colloca a metà strada tra la prevenzione primaria - abitudini di vita, alimentazione, diminuzione dei fattori di rischio - e la terapia anti-neoplastica. La prevenzione farmacologica, molto diffusa e considerata strategica negli Stati Uniti, si sta affermando anche in Italia, ma nel nostro Paese c’è ancora molto da fare. "Parte da qui la nostra nuova sfida al cancro: sconfiggerlo puntando ad una valutazione del rischio individuale e a interventi sperimentali di prevenzione tramite farmaci specifici", dice Umberto Veronesi, Direttore Scientifico dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. "Con la prevenzione farmacologica si indica la somministrazione a pazienti a rischio per lo sviluppo di tumori, di farmaci a bassa tossicità per i quali esistano forti evidenze sperimentali, cliniche o epidemiologiche della capacità di diminuire l’incidenza di particolari neoplasie". Il primo medico e scienziato italiano che si è fattopromotore della farmacoprevenzione è Umberto Veronesi. L’essere all’avanguardia nell’individuare nuove strategie di lotta al tumore è la motivazione principale che ha portato la giuria del primo Premio Nazionale “Vittorio Alfieri ad individuare lo IEO come uno dei vincitori. Questo importante riconoscimento è andato ad altri quattro Centri di eccellenza italiani, quali: l’Ospedale San Giovanni Battista-Molinette di Torino per il mieloma multiplo, l’Istituto Nazionale dei Tumori per i linfomi, l’Azienda Ospedaliera di Perugia per i leucemie.

Le strutture di eccellenza
I Centri selezionati hanno contribuito in maniera determinante all’elaborazione di strategie e protocolli innovativi. Anche grazie a questi sviluppi, la mortalità per questi tipi di tumore ha registrato un forte calo negli ultimi vent’anni.
"Oggi il cancro del seno, se si interviene in uno stadio iniziale, guarisce in più del 90% dei casi, con effetti minimi dal punto di vista estetico", continua Veronesi. "Siamo passati dalla strategia del “massimo tollerabile” a quella del “minimo efficace”: un cambiamento epocale avvenuto soprattutto grazie alla diagnosi precoce. Ma enormi passi avanti si sono registrati anche per quanto riguarda l’effetto psicologico degli interventi: cure sempre meno aggressive e sempre più rispettose dell’integrità del corpo femminile". La tecnica del “linfonodo sentinella” messa a punto all’IEO, che permette di procedere alla rimozione dei linfonodi dell'ascella solo quando è veramente necessario è oggi diventata uno standard internazionale.
Il mieloma multiplo rappresenta un altro ottimo esempio di come i nuovi farmaci abbiano permesso di cambiare la storia naturale della malattia. Oggi si raggiungono percentuali di risposta dell’80%, con un 30-40% di remissione completa. "Recentemente sono state introdotte molecole, sviluppate dal nostro centro, che si sono dimostrate molto attive in pazienti in fase di ricaduta", spiega. Mario Boccadoro, Direttore della Divisione Universitaria di Ematologia dell’Ospedale San Giovanni Battista – Molinette di Torino. "È stato dimostrato che esiste una sinergia fra questi nuovi farmaci e la “vecchia” chemioterapia convenzionale: passato e presente insieme sono in grado di migliorare nettamente la risposta alla terapia e la sopravvivenza dei pazienti. Sono state anche applicate con grande successo nuove procedure di trapianto allogenico non mielo-ablativo, molto meno tossico e maggiormente efficace".

Un aiuto dalla cellule staminali
Anche i linfomi hanno fortunatamente conosciuto un crollo verticale della mortalità: "Grazie soprattutto a una serie di significativi passi avanti, più che di un singolo grande balzo", spiegano Alessandro Massimo Gianni dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e Corrado Tarella l’Ospedale San Giovanni Battista di Torino "Tra questi, alcuni nuovi farmaci, come gli anticorpi monoclonali e i fattori di crescita emopoietici hanno permesso una minore invasività della cura. Si è anche arrivati ad una radioterapia più efficace e meno tossica" I due centri sono stati i primi ad identificare il ruolo delle cellule staminali circolanti, che hanno permesso di abbattere drasticamente la mortalità da autotrapianto. Nei cosiddetti linfomi B ad alto grado, le sopravvivenze sono molto aumentate. Addirittura nei linfomi follicolari avanzati, finora considerati inguaribili, sono state ottenute lunghe sopravvivenze senza segni di ricaduta.
Anche il gruppo di Perugia, che fa capo al professore Massimo Martelli, ha ottenuto importanti risultati in tema di leucemie acute. Con il trapianto da donatore familiare è possibile attualmente guarire malati che avrebbero avuto una prospettiva di vita non superiore al 15%. "Il nostro lavoro si è concentrato nell’individuare una strategia che permetta di superare il rigetto e la malattia “trapianto contro ospite”, una grave condizione clinico-patologica provocata dalla aggressione del sistema immunitario del donatore contro il ricevente", spiega Martelli, Direttore della Struttura Complessa di Ematologia con Trapianto di Midollo Osseo dell’azienda Ospedaliera di Perugia. "Oggi, grazie all’impiego dei donatori familiari parzialmente compatibili, è possibile effettuare il trapianto in tutti i pazienti con leucemia acuta in cui se ne riscontri l’indicazione".

I farmaci best seller
Gli esempi più importanti di chemioprevenzione sono il tamoxifen e altri anti-estrogeni per la prevenzione del tumore secondario al seno, alcuni retinoidi, tra cui la fenretinide, sono usati per prevenire le recidive di neoplasie al seno in donne in premenopausa e per la prevenzione dei tumori prostatici.
Altre sostanze importanti in farmaco-prevenzione sono gli anti-infiammatori non steroidei (FANS). Alcuni di loro, altamente selettivi, come i coxib, hanno presentato qualche problema di tossicità cardiovascolare, compensando la quale si potrebbe sicuramente arrivare a importanti risultati.
La rivista internazionale Lancet ha recentemente confermato che una semplice aspirina al giorno per periodi prolungati può diminuire l’incidenza di tumori al colon. In prevenzione farmacologica si possono impiegare anche estratti da componenti della dieta, oppure chemioterapici a bassissime dosi, in un regime definito di “metronomica”.L’importanza di questo approccio in termini di abbassamento del rischio di neoplasia è notevole, particolarmente nel caso di tamoxifen che di fenretinide.

La rivoluzione biotecnologica
Nella medicina moderna le biotecnologie sono state applicate all’oncologia permettendo di comprendere meglio il “linguaggio interno” delle cellule tumorali.
Grazie alla nuova immunologia, invece, si è potuto comprendere il linguaggio intercellulare delle stesse con l’organismo. "Sono stati identificati a livello molecolare e immunologico vari processi di cancerogenesi, crescita, invasione e metastasi tumorale", dice il professor Alessandro Pileri, professore emerito di Ematologia all’Università degli studi di Torino. "Le moderne biotecnologie hanno permesso di produrre nuovi agenti antitumorali, i cosidetti farmaci intelligenti, più selettivi ed effici sulle cellule malate e molto meno dannosi sulle cellule sane. Tra i maggiori successi diagnostici e terapeutici degli ultmi vent’anni vanno menzionati gli anticorpi monoclonali che come missili monodirezionali sono selettivmente diretti contro specifi marker cellulari. Le procedure bio-tecnologiche hanno anche consentito l’introduzione di numerosi fattori di crescita umani ricombinanti grazie ai quali si è riusciti ad arrivare a procedure innovative di autotrapianto e allotrapianto di cellule staminali emopoietiche. Queste innovazione hanno permesso a molti centri di ricerca italiani di ideare e sviluppare strategie terapeutiche all’avanguardia in oncologia".

Storia dei tumori della mammella
di Umberto Veronesi

Il tumore del seno fino a 30 anni fa era una malattia che veniva trattata con interventi demolitivi devastanti e che portava quasi sempre alla morte. Oggi il tumore del seno è sempre più guaribile, soprattutto se scoperto precocemente: un tumore in stadio iniziale ha probabilità di guarigione superiori al 90%, con effetti minimi dal punto di vista estetico. Il grande cambiamento è avvenuto grazie alla diffusione e all' efficacia della diagnosi precoce. In questo senso, nella storia prevenzione del cancro, la lot-ta al tumore del seno ha svolto il ruolo di "apripista": le prime campagne di sensibilizzazione sull'importanza della diagnosi precoce riguardavano proprio questa neoplasia, e le donne hanno saputo rispondere positivamente, con una partecipazione sempre più massiccia ai programmi di screening. Abbiamo così assistito a un cambiamento cruciale senza precedenti. Tutto questo è stato possibile grazie agli enormi progressi delle tecniche di imaging: l'introduzione di mammografia ed ecografia ha permesso di sal-vare migliaia di donne semplicemente dando la possibilità al medico di intervenire at!'inizio della malattia, addirittura allo stadio pre-tumorale. L’atteggiamento positivo e determinato delle donne nei confronti della lotta al tumore del seno è cresciuto di pa-ri passo al miglioramento delle cure, sempre meno aggressive e sempre più rispettose dell'integrità del corpo femminile.
Negli anni '80 si diffonde la chirurgia conservativa del seno con la quadrantectomia. Si passa così progressivamente alla strategia attuale, fondata sulla ricerca costante di un effetto terapeutico il più possibile mirato e della dose minima efficace, in modo da contenere al massimo gli effetti collaterali fisici e psicologici. Il passo successivo è stato quello di riconsiderare il significato e il modo di affrontare i linfonodi ascellari: si è pensato, infatti, che l'asporrazione to.tate dei linfonodi ascellari poteva non essere sempre indispensabile. Un altro settore che lo Ieo ha sviluppato è quello della radioterapia, con la messa a punto della Eliot (Electron IntraOperative Therapy), una tecnica radioterapica che permette di concentrare direttamente sul tumore alte dosi di radiazioni, in un'unica somministrazione, durante l'operazione chirurgica. Con questa tecnica l'intervento al seno (in caso di tumori piccoli) riduce significativamente il suo "peso", anche psicolo-gico: la cura viene infatti concentrata in due giorni di ospedalizzazione e inoltre è possibile preservare dalle radiazioni.
La Eliot viene an-che usata con la nuova tecnica "Nipple Sparing", messa a punto in collaborazione con le Divisioni di Chirurgia Plastica e di Radioterapia e con l'Unità di di Fisica Sanitaria, per permettere la conservazione della zona areola-capezzolo anche quando un tumore di grandi dimensioni o multifocale rende necessario un intervento di asportazione del-la ghiandola mammaria. La tecnica è attualmente oggetto di un ampio studio clinico dell'Istituto volto a dimostrare che la conservazione del capezzolo, all'interno del trat-tamento standard oncologico, offre alla donna le stesse percentuali di guarigione della chirurgia tradizionale, risparmiandole però un'inutile mutilazione, che ha un peso for-temente negativo su una psicologia già messa duramente alla prova dalla malattia.
Lo IEO è stato inoltre fra i primi centri, insieme all'Istituto Tumori di Mlilano, a studiare come contrastare il processo di formazione del tumore prima che la malattia si manifesti. Possono così essere individuati interventi sperimentali di prevenzione tra-mite farmaci specifici. Questo campo di ricerca si chiama farmacoprevenzione e qui si colloca il contributo fondamentale dell'Istituto allo studio sull'efficacia del tamoxifen nel ridurre l'insorgenza del tumore del seno in soggetti sani a rischio. Gli stu-di condotti in Istituto hanno confermato che il Tamoxifen riduce del 40% circa l'in-sorgenza del tumore al seno e del 10% la mortalità nelle donne sane a rischio. Inol-tre, per la prevenzione del tumore del seno in menopausa, lo studio HOT (Hormo-nes opposed by Tamoxifen), concentra la sua attenzione sulle donne che assumono la terapia ormonale sostitutiva. Il principio è quello di abbina-re alla terapia sostitutiva basse dosi di Tamoxifen per annullare il rischio di tumore dd seno lievemente aumentato con l'assunzione di ormoni.
L’istituto ha inoltre partecipato a una ricerca sulla Fenretinide, un derivato della Vita-mina A, che si è dimostrata in grado di ridurre l'incidenza del tumore del seno del 50% nelle donne sotto i 40 anni e del 40% in tutte quelle non ancora in menopausa.

I centri di eccellenza

Istituto Europeo di Oncologia di Milano
tel 02-57489.1 fax 02-57489.208
www.ieo.it

Ospedale San Giovanni Battista – Molinette di Torino
Tel 011/6331633 - 5722 fax
www.molinette.piemonte.it

Azienda Ospedaliera di Perugia "S. Maria della Misericordia"
Centralino: 075 5781
www.ospedale.perugia.it

Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Tel 02.2390.1
www.istitutotumori.mi.it

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