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L’azione dei linfociti T

Lara Bettinzoli, N. 8/9 agosto/settembre 2008

Nuovi e più efficaci vaccini terapeutici per combattere i tumori. A questo dovrebbe dare un sostanziale contributo l’importante scoperta di due immunologi, Francesco Ria, Romina Penitente e altri collaboratori dell’Istituto di Patologia Generale dell’Università Cattolica di Roma, diretto dal Professor Tommaso Galeotti.
I ricercatori hanno individuato il meccanismo biologico con cui i linfociti T si attivano per velocizzare le azioni di difesa contro virus e cellule cancerose.
“Il meccanismo di funzionamento delle cellule B era già noto da tempo", spiega Francesco Ria, Professore associato di Patologia Generale alla Cattolica di Roma. "Ogni cellula B produce una sola immunoglobulina, che è in grado di modificarsi leggermente se l’agente patogeno cambia. Un classico esempio è quello dell’influenza: se si è stati infettati un anno in forma violenta, gli anni successivi si è abbastanza protetti, anche se il virus nel frattempo va incontro a una serie di cambiamenti minori. Ma dopo qualche tempo ci sarà un cambiamento maggiore, e la variabilità genetica dell’immunoglobulina non sarà più sufficiente per legarsi al virus e bloccarlo". In sostanza, ciascuna nuova cellula B è figlia di quella che originariamente ha incontrato l’agente patogeno, e volta per volta il sistema immunitario seleziona, fra le nuove varianti, quella più efficace. "Ma questo meccanismo non è quello che utilizzano le cellule T – prosegue il Professor Ria - grazie al nostro lavoro sui topi, abbiamo dimostrato che anche le cellule T si adeguano rapidamente, anche se in modo diverso. Le prime cellule T, molto specifiche per il virus o il batterio originale, ma meno per la forma mutata, si attivano subito e facilitano la formazione di nuove cellule T attivate, più specifiche per la forma mutata”.
In altre parole, mentre per le cellule B il sistema immunitario usa le figlie modificate della cellula originaria che si rivelano più efficaci contro le infezioni, moltiplicandole, nel caso delle cellule T, queste vengono utilizzate tutte per combattere l’infezione, ma nello stesso tempo viene facilitata e velocizzata la formazione di nuove cellule T più adatte al nuovo nemico.

Ma sentiamo direttamente dal Professor Ria come sono giunti a questa importante scoperta.

Professor Ria, lei ed altri collaboratori dell’Istituto di Patologia generale dell’Università Cattolica di Roma, avete individuato il meccanismo biologico con cui i linfociti T si attivano per velocizzare le azioni di difesa contro virus e cellule cancerose. Come siete arrivati a questa scoperta?
Abbiamo esaminato un modello di malattia autoimmune nel topo. In questo modello, gli animali non immunizzati presentano spontaneamente delle cellule T attivate autoreattive. Questa situazione mima ciò che succede in un uomo che sia già stato in contatto con un agente patogeno cronico (o, per estensione) in presenza prolungata di cellule cancerose. Noi abbiamo potuto osservare che l’immunizzazione non causa una ulteriore attivazione delle stesse cellule, ma l’animale “usa” quelle che ha già per velocizzare la attivazione di altre cellule specifiche nuove.
In che modo questa scoperta può contribuire a realizzare vaccini terapeutici più efficaci per combattere i tumori?
Avendo osservato che il Sistema Immune può sfruttare la presenza di cellule pre-attivate per rendere più forte una risposta nuova, possiamo ipotizzare di sfruttare la risposta che già abbiamo diretta contro qualche agente infettivo (il tetano o l’influenza, ad esempio) per farla agire da volano per la vaccinazione contro antigeni tumorali.

Cosa è un vaccino? Come agisce?
La vaccinazione sfrutta la capacità del sistema immune di attivarsi contro gli agenti infettivi. Se pensiamo a malattie quali ad esempio il morbillo, tutti noi sappiamo che si contrae solo una volta nella vita. Questo perché il sistema immune si attiva specificamente contro questo virus e ai successivi incontri lo riconoscerà e combatterà in maniera talmente efficace da prevenire la malattia stessa. I vaccini sono composti di varia natura (da singole proteine ad interi agenti infettivi) in grado di conferire protezione contro determinate malattie di origine infettiva senza il bisogno di contrarre la malattia stessa.

Ci sono vaccini utili a prevenire la malattia neoplastica?
Al momento ce ne sono almeno due, entrambi diretti contro virus in grado di indurre la formazione di tumori: il vaccino contro l’epatite B (che previene quei tumori del fegato che insorgono in seguito all’epatite cronica da HBV), ed il vaccino anti virus del papilloma che previene la gran parte dei tumori del collo dell’utero.

A che punto è la sperimentazione?
Per il momento stiamo lavorando prevalentemente, ma non solo, su modelli sperimentali. Tuttavia, alcuni risultati che abbiamo ottenuto in malattie autoimmuni umane ci fanno sperare che i principi dedotti dai sistemi sperimentali troveranno applicazione anche nella patologia umana.

Obiettivi futuri?
L’idea in generale è quella di sfruttare le nuove conoscenze in due direzioni, migliorare la nostra capacità di produrre vaccini e prevenire o almeno trattare più efficacemente le malattie autoimmuni.
Soprattutto ora, alla luce di queste nuove conoscenze dobbiamo continuare a lavorare In questa direzione, stiamo collaborando con i microbiologi per produrre vaccini che rendano più efficaci le risposte del nostro sistema immunitario, in grado di sfruttare le risposte già presenti in un individuo, per ottenere un effetto più veloce e potente. La collaborazione con i colleghi reumatologi ci permetterà di stabilire se il meccanismo individuato sperimentalmente è importante nell’insorgenza delle malattie autoimmuni umane.

Cosa è il sistema immunitario?
Un sistema fatto dall’interazione di numerose cellule e proteine che riesce a distinguere ciò che non appartiene all’individuo e a distruggerlo specialmente se pericoloso.
Quali sono i meccanismi biologici di base grazie a quali opera il sistema di difesa immunitario?
Fondamentalmente il Sistema Immune agisce in due modi: attraverso alcune proteine dette immunoglobuline, prodotte dalle cellule B (queste sono anche dette “anticorpi” e possono essere misurate nel sangue); cellule dette cellule T in grado o di uccidere direttamente altre cellule infettate da virus o batteri intracellulari o di attivare una terza popolazione cellulare (i macrofagi) in grado di debellare gli agenti infettivi, fondamentalmente “mangiandoli”.

Quali sono gli strumenti di cui “dispone” il sistema immunitario?
Il sistema immune dispone di almeno tre classi di strumenti per combattere gli agenti infettivi: i linfociti B producono le immunoglobuline (dette anche anticorpi) che si possono legare direttamente agli agenti infettivi bloccandoli, inattivandoli o facendoli “bucare” ad opera di un’altra serie di proteine; i linfociti T detti T CD8+ riconoscono cellule infettate da virus uccidendole al fine di prevenire l’ulteriore produzione virale; infine, i linfociti detti T CD4+ riconoscono la presenza di agenti infettivi, producono alcune molecole (dette citokine) per attivare i linfociti B, i linfociti T CD8+ ed altre cellule che possono fagocitare i batteri (i macrofagi). Insomma, i linfociti T CD4+ fanno da direttore d’orchestra dell’intero sistema immune, stabilendo i ruoli delle altre cellule a seconda delle necessità.

I linfociti T si attivano contro virus e cellule cancerose…..In che modo?
Sia le cellule infettate da virus che quelle tumorali producono al loro interno proteine particolari (di origine virale nel primo caso, o proteine mutate, cioè cambiate nella loro sequenza, nel secondo), diverse da quelle normali di un individuo. I linfociti T soprattutto di tipo CD8+ sono in grado di riconoscere queste differenze e di uccidere le cellule che hanno questa produzione di proteine alterate.

I linfociti T possono esaurirsi? In quali casi?
I linfociti T si possono esaurire in due modi. Singoli gruppi si possono esaurire per eccesso di attivazione. Questo fenomeno comporta che l’individuo resta indifeso di fronte ad un solo patogeno, quello la cui presenza ha sovrastimolato il sistema immune. Oppure, l’infezione con un virus (ad esempio HIV) o il trattamento con certi farmaci (immunosoppressivi, o antiblastici) elimina molte o tutte le cellule del sistema immunitario e l’individuo diventa immunodeficiente, cioè estremamente sensibile a molti o tutti gli agenti infettivi, anche quelli in sé meno “cattivi”.

Cosa accade al sistema immunitario quando resta privo di cellule T?
Fondamentalmente, dal momento che le cellule T servono oltre che ad attaccare direttamente cellule infettate da virus anche per la produzione ottimale di immunoglobuline, quando queste vengono esaurite o distrutte (come nel caso dell’AIDS) l’individuo resta senza difese e si ammala gravemente anche a causa di agenti infettivi normalmente molto blandi.

Cosa sono le malattie autoimmuni?
Normalmente, il sistema immune si attiva e riconosce solo qualcosa di diverso dall’organismo stesso (sia esso un batterio, un virus, una cellula tumorale o un organo trapiantato). Questa distinzione è possibile grazie al fenomeno della “tolleranza al self”. Nelle malattie autoimmuni invece il sistema immune compie un errore e si attiva contro molecole dell’organismo stesso, dando origine ad una progressiva distruzione degli organi in cui si trovano queste molecole.

Quale è il meccanismo che può farle insorgere?
Abbiamo ancora molte ipotesi valide e probabilmente ci sono meccanismi diversi per le varie malattie. Un’ipotesi che va per la maggiore suggerisce che alcuni agenti infettivi si “mascherino” da self. Il sistema immune li riconosce lo stesso e tuttavia la sua attivazione inizialmente diretta contro gli agenti infettivi stessi si rivolge successivamente anche contro le molecole self.

Soldati pronti a difendere
Il nostro organismo possiede un sistema altamente efficace per riconoscere gli agenti infettivi che ha già incontrato. Riesce così a evitare di contrarre una seconda volta la stessa malattia, mettendo in campo tutti gli strumenti di difesa che si sono rivelati efficaci contro il virus o il batterio la prima volta.

Ma come ci riesce?
Il ‘ministero della difesa’ del nostro corpo è il sistema immunitario, grazie al quale le vaccinazioni diventano efficaci. Gli strumenti di cui dispone il sistema immunitario sono molto sofisticati. Schematicamente, gli eserciti biologici dell’organismo sono due. Il primo è costituito dalle cellule B (i linfociti B), che producono delle proteine, chiamate immunoglobuline, le quali sono molto efficaci nel prevenire le malattie dovute ad agenti infettivi. Lo sono meno nel curare le infezioni di origine virale e i tumori già in atto. Il secondo braccio della difesa è invece costituito dalle cellule T (linfociti T), che eliminano direttamente o attraverso altre cellule, dette macrofagi, le cellule infettate dai virus o quelle diventate cancerose. Essi infatti riescono a identificare, grazie a speciali segnali (detti recettori), le cellule dell’organismo infettate. I linfociti T sono più efficaci delle immunoglobuline nella cura delle infezioni già in corso. I linfociti T costituiscono circa il 60% di tutti i linfociti.

Pericolo estinzione dei linfociti T
“Quando c’è una stimolazione prolungata del nostro sistema immunitario – spiega il Prof. Ria -dovuta a un virus o a cellule cancerose, alla lunga le cellule T disponibili si esauriranno, dato che la produzione di nuove cellule T di norma termina con la fine dell’adolescenza. Inoltre attivando sempre nuove cellule T, aumenta il rischio di attivare anche cellule T che generano malattie autoimmuni”.

Definizione di vaccino
Un vaccino è un prodotto costituito da una piccolissima quantità di microrganismi (virus o batteri) uccisi o attenuati, o da una parte di essi, progettato in modo da stimolare nel corpo la naturale reazione immunitaria. I vaccini usano il meccanismo naturale di difesa del nostro corpo – il sistema immunitario – per costruire una specifica resistenza alle infezioni. Questa difesa immunitaria, simile a quella che è provocata dalla malattia, protegge dall’attacco dei microrganismi presenti nell’ambiente e nelle persone della nostra comunità senza che si sviluppino i sintomi e le complicanze della malattia. I vaccini sono prodotti in diverse maniere, ma in tutti sono presenti le componenti (antigeni) che si trovano nei comuni virus o batteri che sono in grado di stimolare i meccanismi naturali di difesa del nostro corpo. I vaccini contengono anche piccole quantità di conservanti e alcuni contengono sali di alluminio per aiutare a produrre la risposta immune.

Vaccini contro i tumori
Va fatta una precisazione: il cancro non è una malattia trasmissibile, perciò non si vaccina contro il cancro bensì contro l´agente infettivo che lo causa. I virus possono infatti distruggere l´apparato interno delle cellule, compreso il DNA, e causare una crescita incontrollata delle cellule che porta allo sviluppo di tumori.
Attualmente i vaccini attivi contro virus in grado di indurre la formazione di tumori sono:

  • il vaccino contro l’epatite B, previene i tumori del fegato che insorgono in seguito all’epatite cronica da HBV;
  • il vaccino anti virus del papilloma, previene la gran parte dei tumori del collo dell’utero.

Il vaccino contro l’epatite B: previene i tumori del fegato
Questo vaccino, che è un prodotto biosintetico ottenuto con tecniche di DNA ricombinante, contiene l’antigene di superficie dell’epatite B inattivato (HbsAg). La vaccinazione può garantire una protezione adeguata dopo circa 6 mesi; non si sa di preciso la durata della immunizzazione, ma una seconda somministrazione dopo 5 anni è in grado di prolungare l’immunizzazione nei soggetti più a rischio.
Chi è vaccinato deve comunque prestare attenzione nei contatti con soggetti portatori; infatti, l’inoculazione accidentale di sangue contaminato da virus dell’epatite B in ferite, incisioni, punture d’ago o abrasioni può, in ogni modo, provocare l’infezione, mentre è improbabile che ciò avvenga attraverso il contatto indiretto con un portatore.
Ecco chi dovrebbe vaccinarsi:
soggetti ad alto rischio di contrarre l’epatite come:

  • chi soffre di epatopatie croniche;
  • chi è a stretta vicinanza con soggetti malati o portatori;
  • chi tende a cambiare spesso partner sessuale;
  • tossicodipendenti (per sostanze a uso parenterale), i loro partner sessuali e i soggetti con cui vivono; soggetti con storia di abuso di stupefacenti con probabilità di evoluzione in tossicodipendenza;
  • emofiliaci, persone che ricevono regolarmente derivati del sangue e personale addetto alla manutenzione e somministrazione di emoderivati;
  • chi soffre di insufficienza renale cronica, chi è in dialisi; questi ultimi in particolare dovrebbero controllare ogni anno il titolo anticorpale e, se necessario, essere di nuovo immunizzati. Dovrebbero essere vaccinati anche gli assistenti domiciliari dei pazienti in dialisi;
  • bambini nati da madri che hanno avuto epatite acuta B in gravidanza, che sono positive per l’antigene di superficie dell'epatite B (anche in assenza di positività per l'antigene e); la vaccinazione va iniziata subito dopo il parto e si devono somministrare immunoglobuline per l’epatite B insieme al vaccino iniettandole in una sede diversa.
  • personale sanitario (inclusi i tirocinanti) a rischio di contatto diretto con sangue o altri liquidi e tessuti che possano essere contaminati;
  • altri soggetti a rischio occupazionale come addetti alle camere mortuarie e imbalsamatori;
  • personale e pazienti di centri per il trattamento di gravi disturbi dell'apprendimento;
  • personale e detenuti nelle carceri;
  • viaggiatori in aree ad alta o media prevalenza che programmano di risiedervi per un lungo periodo o che sono ad alto rischio;
  • famiglie che adottano o hanno in affido bambini provenienti da paesi ad alta o media prevalenza di epatite B.

Il vaccino anti virus del papilloma: previene i tumori del collo dell’utero
I papilloma virus umani (Hpv) sono virus a Dna che si trasmettono per via sessuale. Esistono oltre 120 tipi di Hpv, che si differenziano per i tipi di tessuto che infettano; alcuni fra questi sono definiti Hpv ad alto rischio: sono quelli collegati all’insorgenza di vari tipi di tumori, soprattutto della cervice, ma anche del pene, dell’ano, della vulva e altri.
Il vaccino contro il pappilloma virus agisce contro 4 ceppi del virus: HPV 16, HPV 18, HPV 11, HPV 6. Due di questi (HPV 16 e 18) sono quelli più frequentemente correlati alle lesioni tumorali e sono responsabili da soli del 70% dei casi di tumore del collo dell'utero. Gli altri due tipi (HPV 6 e HPV 11) sono invece correlati a lesioni benigne chiamate condilomi che, sebbene fastidiose, non causano lesioni maligne.
Il vaccino viene somministrato tramite una iniezione intramuscolare. Sono previste 3 dosi: la seconda dopo 2 mesi e la terza dopo 6 mesi dalla prima dose. L’immunizzazione dura all’incirca 5 anni.
La sua efficacia è massima nelle donne che non hanno avuto rapporti sessuali. Le donne che hanno avuto rapporti sessuali potrebbero essere entrate in contatto con il virus senza accorgersene, poichè l'infezione in 3 casi su 4 non procura alcun sintomo. Quindi per queste ultime l'unica arma di provata efficacia è il Pap Test da eseguire ogni 3 anni. Il vaccino non è indicato nelle donne con più di 26 anni. Gli studi realizzati fino ad oggi hanno coinvolto donne di età inferiore a 26 anni che non erano state contagiate dal virus, su di loro la vaccinazione è efficace nel prevenire il 98% dei casi di infezione dovuta ai ceppi di HPV del vaccino e le lesioni pre-cancerose correlate, cioè quelle che possono precedere lo sviluppo del tumore.

A chi è consigliato questo vaccino?
L'indicazione alla vaccinazione è per le donne dai 9 ai 26 anni. Il massimo beneficio è per le giovani che non hanno ancora avuto rapporti sessuali e quindi non sono entrate in contatto con il Papillomavirus.

Cosa sono le immunoglobuline?
L’immunoglobulina è un anticorpo e come tale ha la funzione, nell'ambito del sistema immunitario, di neutralizzare corpi estranei come virus e batteri, riconoscendo ogni antigene legato al corpo come un bersaglio. Le immunoglobuline, proteine prodotte dai linfociti B degli organismi a sangue caldo, hanno la capacità di legarsi in maniera specifica agli antigeni (microorganismi infettivi come batteri, tossine, o qualunque macromolecola estranea che provochi la formazione di anticorpi). Possono essere di diversi tipi: IgM (durano poco ed indicano un contatto recente con l’antigene), IgG (possono durare tutta la vita), IgD (si trovano sulla superficie dei linfociti B), IgA (presenti sulla superficie di alcuni organi), IgE (sono coinvolti nelle reazioni allergiche).

Indirizzi utili
Università Cattolica del Sacro Cuore, Istituto di Patologia Generale, Direttore: Prof. Tommaso Galeotti
Tel. 06.30156699 – 06.30154739 - Fax: 06 30156700
Questo Istituto contempla al suo interno il Servizio di Analisi immunologiche (SAI)
Presso il SAI si effettuano:

  • Dosaggio di autoanticorpi rilevanti per la diagnosi di numerose malattie reumatologiche, endocrinologiche, gastroenterologiche e della infertilità;
  • Caratterizzazione delle componenti monoclonali, di interesse oncoematologico;
  • Dosaggio delle IgE specifiche per la caratterizzazione delle allergie;
  • Tipizzazione HLA.

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