Nuove speranze per il tumore al seno arrivano dalle cellule staminali

Minnie Luongo, N. 8/9 agosto/settembre 2008

Prima dell’intervento chirurgico, c’è ora la possibilità di ridurre il numero di cellule staminali del cancro alla mammella grazie alla somministrazione di un farmaco. La novità, emersa durante il 6° “European Breast Cancer Conference” (EBCC-6) che si è svolto a Berlino, rappresenta un’importante tappa in avanti sotto il profilo scientifico. Infatti, uno dei maggiori problemi dei trattamenti chemioterapici per questa forma di malattia è rappresentato dalla presenza di cellule resistenti ai farmaci: tali cellule sono in realtà “progenitrici” del tumore, cioè staminali, che consentono al tumore stesso di riprendere a svilupparsi anche dopo le cure chemioterapiche.
E’ necessario premettere che la lotta contro il carcinoma mammario è tutt’altro che conclusa, né si possono prevedere i tempi che occorreranno per annunciare questa importante vittoria. Tuttavia, nuovi spiragli di luce continuano ad aprirsi nella batttaglia contro tale tipo di tumore: indizi più che concreti e documentati che confermano quanto la ricerca scientifica stia procedendo verso la battaglia decisiva.
Tre anni fa, per esempio, c’era stato il trastuzumab, che ha di fatto raddoppiato la sopravvivenza delle donne colpite da una forma particolarmente aggressiva oltre che refrattaria ai trattamenti disponibili. Ora gli oncologi ripongono più che fondate speranze- suffragate da studi e dati- in una piccola molecola ad assunzione orale chiamata lapatinib, la quale ha dimostrato di prolungare i benefici in quelle pazienti che presentavano recidive nonostante l’utilizzo di trastuzumab.

Il parere dell’esperto
Ci conferma la bella notizia Pier Franco Conte, professore ordinario presso l’Università di Modena e Reggio Emilia, direttore del Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia del Policlinico Universitario: ”Si stanno finalmente cominciando ad elucidare i meccanismi per cui terapie molto efficaci come la chemioterapia e l’endocrino-terapia, pur molto efficaci nel ridurre la massa tumorale, molto spesso non riescono a portare a guarigione i pazienti con svariati tipi tumorali, in particolare il carcinoma mammario. Si è visto infatti che queste terapie uccidono la maggioranza delle cellule tumorali, ma risparmiano le cellule staminali tumorali, cioè quelle cellule che, pur rappresentando una quota molto piccola dell’intera massa tumorale, hanno la capacità, se sopravvivono, di riprendere a dividersi in maniera illimitata, e in poco tempo riprodurre l’intera massa tumorale”.
Il professor Conte è un indiscusso esperto in tema di tumori al seno. Ricordiamo che nel febbraio 2007 ha vinto- primo studioso italiano- il prestigioso Premio internazionale Claude Jacquillat sul carcinoma mammario, con cui è avvenuto il “riconoscimento della bontà di una linea di ricerca portata avanti negli anni”. Come sottolineò Pier Franco Conte in quell’occasione: “L’obiettivo ultimo non sarà più avere un’unica terapia per tutti, ma cure sempre più ritagliate sulle caratteristiche dei pazienti. Insomma: puntiamo a trattamenti diversificati sulla base delle caratteristiche molecolari di ogni caso”.
Tornando alla recente scoperta, il professor Conte continua illustrandoci: “Dati molto recenti, presentati da Angel Rodriguez del Baylor College of Medicine di Houston (Texas), indicano che un nuovo farmaco, il lapatinib, diretto su bersagli molecolari espressi in maniera abnorme su circa il 20-25 percento dei tumori della mammella (i recettori HER2 ed HER 1), è in grado, oltre a ridurre la massa tumorale in maniera analoga alla chemioterapia e alla terapia endocrina, di ridurre in maniera selettiva il numero delle cellule staminali tumorali. Sulla base di tali dati, possiamo affermare che questo farmaco ha la potenzialità di curare una percentuale più elevata di pazienti”. E proprio il gruppo del professor Conte sta testando l’efficacia di questo farmaco combinato con l’endocrinoterapia o con la chemioterapia in pazienti con tumore mammario di dimensioni superiori ai 2 centimetri prima dell’intervento chirurgico. Conclude Conte: “Questi studi consentiranno di fornire ulteriori elementi non solo sull’efficacia di tali trattamenti nel ridurre la massa tumorale, ma anche sulla capacità di colpire selettivamente alcuni sottotipi di cellule tumorali, in particolari le staminali”.
Lapatinib, in base ai risultati di una ricerca condotta su 45 donne con tumore localmente avanzato ErbB2 positivo (cioè con presenza sulle cellule malate di questo specifico antigene), può indurre una significativa regressione del tumore già dopo sole sei settimane di trattamento. In media il calo delle dimensioni del tumore è del 60,8 percento. Ma soprattutto la terapia con il farmaco GSK consente di ottenere un drastico calo delle cellule staminali tumorali, rilevate attraverso biopsie mirate dopo sei settimane di cura, dal 10,6 percento al 4,7 percento. Il protocollo di studio ha previsto, dopo questo primo periodo di monoterapia, l’associazione di lapatinib con altri due farmaci classicamente impiegati nel trattamento di questo tumore: docetaxel e trastuzumab per 12 settimane. La risposta completa al trattamento di combinazione si è avuta nel 63 percento delle donne.

Tumore della mammella e “piccole molecole”
Il carcinoma mammario rappresenta circa il 27 percento di tutti i tumori femminili e provoca ancora oltre 12.000 decessi all’anno nel nostro Paese. Dopo la diagnosi di malattia metastatica, il tempo di sopravvivenza medio va dai 18 a 30 mesi, che può essere ridotto del 50 percento nelle pazienti che sovraesprimono il recettore HER2.
Una piccola molecola è, per definizione, la più piccola particella di una sostanza che ne conserva tutte le proprietà (un esempio è la molecola dell'acqua). Se potessimo spezzare questa particella, i suoi frammenti non sarebbero più acqua, ma altre sostanze. La molecola dell'acqua è infatti costituita da tre atomi: due di idrogeno e uno di ossigeno legati tra loro. La molecola dell'ossigeno, il gas che respiriamo, è formata da due atomi di ossigeno legati tra loro.
Lapatinib è una piccola molecola di ridotto peso molecolare: proprio per questo riesce facilmente a penetrare le barriere biologiche, come la membrana cellulare e la stessa barriera ematoencefalica, ossia lo “strato” protettivo che protegge il sistema nervoso da possibili insulti esterni circolanti nel sangue. Grazie alla particolare struttura chimica, il farmaco può quindi passare anche nel sistema nervoso centrale: questo spiegherebbe l’effetto di prevenzione e rallentamento delle metastasi cerebrali, cosa che non riesce a molecole strutturalmente più “grosse”.

L’impegno dell’Italia nella ricerca
Grazie ad una convenzione tra l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e GlaxoSmithkline, il Dipartimento Integrato di Oncologia ed Ematologia dell’Azienda Universitaria di Modena, diretto dal professor. Pier Franco Conte ha attivato due studi multicentrici e fungerà da coordinamento delle attività di sperimentazione che si svolgeranno in 25 tra i principali centri clinici oncologici europei.
Lapatinib sarà testato su 200 pazienti ed i risultati definitivi si conosceranno nel giugno 2009. Sono questi i due primi studi al mondo in cui Lapatinib verrà utilizzato in una fase precoce di malattia quando la neoplasia risulta operabile. Il tessuto tumorale di tutte le pazienti inserite nello studio verrà sottoposto a sofisticate analisi molecolari con l’obiettivo di individuare le caratteristiche biologiche della malattia che predicono le risposte ai trattamenti oncologici. I due studi, denominati LET-LOB e CHER-LOB, sono stati progettati per definire l’attività terapeutica di lapatinib, in associazione o meno con chemioterapia, in pazienti con tumore alla mammella.
Il LET-LOB è uno studio randomizzato di Fase II a cui partecipano 21 centri, 14 italiani e 7 esteri (Lerida, Badalona e Valencia in Spagna; Gdansk e Varsavia in Polonia; Offenbach in Germania e Newcastle in Gran Bretagna). Il CHER-LOB è invece uno studio randomizzato di fase IIb, a cui partecipano 22 centri - 17 italiani e 5 esteri: Madrid in Spagna, Newcastle in Gran Bretagna, Berlino in Germania, Varsavia in Polonia e Offenbach in Germania.

Doppia inibizione
Lapatinib risulta il primo farmaco somministrabile per bocca in grado di inibire al contempo gli enzimi tirosina-chinasici associati sia ai recettori cellulari per EGFR (Erb1) che HER2 (Erb2). Un’eccessiva espressione (“over expression”) di questi due recettori cellulari è stata rilevata in diverse forme di tumore e correlata ad una maggior velocità di sviluppo della patologia e quindi a prognosi peggiore. Lapatinib è in grado di esercitare un’azione di “doppia inibizione”, che mira da un lato a ridurre la proliferazione anomala delle cellule tumorali, e dall’altro a contrastare lo sviluppo della lesione e delle eventuali metastasi. Il farmaco, per queste sue caratteristiche innovative, è in fase di sperimentazione avanzata in diverse altre forme di tumore, in cui l’iperespressione dell’EGFR è implicata nei meccanismi fisiopatogenetici di progressione, come nei tumori del rene, del distretto cervico-facciale e delle ghiandole salivari. Inoltre, a breve verranno attivati due studi internazionali in terapia adiuvante nel carcinoma mammario, che coinvolgeranno 11.000 pazienti

Lapatinib nel tumore alla mammella
Lapatinib, in associazione a capecitabina, un chemioterapico orale, ha dimostrato in uno studio di fase III di raddoppiare (da quattro ad oltre otto mesi) il tempo di progressione della malattia, rallentandone cioè il decorso, nelle donne con tumore metastatico HER2 positivo, già sottoposte a precedenti terapie, compreso il trastuzumab (il farmaco standard per questo tipo di neoplasia). Nello studio EGF100151 sono state arruolate e valutate 324 donne con le caratteristiche elencate sopra, e lo studio ha valutato l’efficacia di lapatinib e capecitabina rispetto alla capecitabina in monoterapia. La combinazione dei due farmaci ha fatto registrare un tempo medio di progressione di 36,7 settimane contro le 19,1 settimane della terapia singola.
Lo studio, che doveva arruolare 528 donne, è stato interrotto su raccomandazione della IDMC (Indipendent Data Monitoring Committee), per evidente superiorità dei risultati ottenuti nel gruppo di pazienti trattati con lapatinib e capecitabina.
Per quanto riguarda il rischio di effetti indesiderati che hanno condotto all’abbandono della terapia, la percentuale è stata simile nei due gruppi di pazienti (14 percento nel braccio trattato con lapatinib + capecitabina, e 11 percento nel gruppo trattato con capecitabina). In particolare, sono stati osservati diarrea e rash cutanei, cioè arrossamenti localizzati soprattutto alle mani ed ai piedi.
Soddisfacente, inoltre, è risultato il profilo di tollerabilità per quanto riguarda l’apparato cardiovascolare: una riduzione maggiore o uguale al 20 percento della frazione di eiezione ventricolare (quantità di sangue che viene immessa nell’aorta dal ventricolo sinistro nella fase della sistole) peraltro asintomatica, è stata osservata in una percentuale simile di pazienti trattati sia con lapatinib in combinazione con capecitabina (2,5 percento) che con sola capecitabina (1percento).

Controllo delle metastasi cerebrali da tumore alla mammella
Un terzo delle donne con tumore metastatico della mammella “HER2-positive” sviluppa metastasi cerebrali oppure al sistema nervoso. Al momento i trattamenti per queste lesioni sono estremamente limitati e purtroppo, quando le metastasi si manifestano, in genere la prognosi è estremamente negativa. In assenza di trattamento, solo una donna su cinque sopravvive a un anno.
Una ricerca multicentrica di fase 2 ancora in corso sta valutando l’efficacia di lapatinib nelle donne con metastasi cerebrali da tumore alla mammella her2-positivo. L’indagine clinica ha preso in esame 241 pazienti con lesioni progressive al cervello radiologicamente dimostrate e già trattate con trastuzumab e radioterapia.
Questi i risultati: il 7 percento (19 pazienti) delle donne trattate con solo lapatinib ha avuto una risposta parziale, definita come riduzione del volume delle lesioni pari o superiore al 50 percento, non peggioramento dei sintomi neurologici e nessun incremento del trattamento di supporto con corticosteroidi. Il 19 percento delle pazienti ha mostrato una riduzione volumetrica delle lesioni pari o superiore al 20 per cento. Nel 42 per cento di pazienti (102 donne) la malattia si è stabilizzata per almeno otto settimane, mentre il 22 percento non ha avuto progressione nei primi sei mesi di trattamento con lapatinib.
Tali dati fanno seguito all’analisi esploratoria dei dati di uno studio nel quale lapatinib e capecitabina avevano mostrato una riduzione del numero delle pazienti che sviluppavano metastasi cerebrali rispetto a quanto riscontrato con la sola capecitabina. “C’è un forte bisogno di nuove alternative per affrontare le metastasi cerebrali in queste pazienti, per le quali non esiste un trattamento standardizzato – dice Nancy U. Lin, dell’Università di Harvard, coordinatrice dello studio. Questi dati suggeriscono che lapatinib potrebbe superare la barriera ematoencefalica e quindi avere un’azione diretta sul sistema nervoso centrale, e diventare pertanto un trattamento promettente”.

Le metastasi cerebrali nel tumore alla mammella
La possibilità di diffusione del tumore mammario al cervello è estremamente elevata. In genere, infatti, questa forma tumorale tende a metastatizzare in organi ben definiti, come le ossa, i polmoni, il fegato o, appunto, il cervello. Le vie di propagazione delle cellule tumorali al sistema nervoso sono diverse: le unità tumorali possono muoversi dal tumore primario verso il cervello sia attraverso il sangue, sia attraverso il circolo linfatico.
In genere però solo un quarto dei tumori cerebrali è primario, e quasi una donna su tre con recettori Her2 positivi sviluppa metastasi al sistema nervoso centrale e al cervello. In termini generali, comunque, il 10-30 per cento dei tumori mammari dà origine a metastasi cerebrali.
I sintomi più comuni della localizzazione cerebrale del processo metastatico sono legate alla presenza della massa che si forma progressivamente all’interno dell’encefalo. Il paziente può quindi lamentare cefalea, debolezza muscolare e difficoltà di movimento, che si manifestano quasi sempre su un lato del corpo, oltre a mutamenti dell’umore e delle capacità cognitive. Soltanto in una ridottissima percentuale di pazienti con metastasi cerebrali si può andare incontro a sintomi e segni che ricordano quelli dell’ictus cerebrale e possono essere legati ad emorragie.
Il trattamento delle metastasi cerebrali si basa oggi su diversi approcci: chemioterapia, radioterapia o chirurgia, eventualmente associati tra loro. La radioterapia, in particolare, offre una buona risposta in alcune donne. Anche se occorre dire che, ad oggi, non esiste ancora un trattamento standard, specie quando la malattia tumorale risulta avanzata.

Indirizzi utili
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Via del Pozzo, 71 - 41100 Modena
Centralino: 059 4222111
Prenotazioni/informazioni: 059 4222233
www.policlinico.mo.it

Oncologia medica - Prof. Pier Franco Conte – tel 059 4224538
Fondazione Salvatore Maugeri
Via Ferrata, 8 - 27100 Pavia
Centralino: 0382 5921
Prenotazioni/informazioni: 0382 5921
www.fsm.it
Oncologia medica 1 - Dott. Lorenzo Pavesi – tel. 0382 592669

Istituto Europeo di Oncologia - IEO
Via Ripamonti, 435 - 20141 Milano
Centralino: 02 574891
Prenotazioni/informazioni: 02 5748900.1-2-3
www.ieo.it
Senologia - Dott. Alberto Luini – tel. 02 57489711

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