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Ogni tumore lascia una propria firma genica

Monica Melotti, N. 8/9 agosto/settembre 2008

Il buio e la luce. Il riposo e l’attività, giorno dopo giorno, per anni, sono regolati da alcune cellule cerebrali che organizzano la ciclicità della nostra vita. Le informazioni tra cellule sono alla base dello sviluppo del nostro corpo che necessita armonia. Dalla XVI conferenza nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia medica (AIOM), dal titolo “Ricerca traslazionale in oncologia: risultati e prospettive” si è visto come il tumore lasci una firma genica sulla cellula, una prova del suo attacco all’organismo. Rintracciarla, sovrapponendola a quelle conosciute per vedere se corrispondono, dovrebbe permettere in un prossimo futuro di attaccarlo precocemente, sul nascere. O di stabilire il livello di rischio e scegliere se utilizzare i chemioterapici o passare a farmaci mirati. Già oggi con l’analisi dell’oncogene HER-2 neu si è rivoluzionato il trattamento del carcinoma mammario, abbattendo del 50% le ricadute. "L’identificazione di nuovi bersagli molecolari e di nuovi farmaci mirati rappresenta uno degli scopi prevalenti della medicina traslazionale", spiega il professor Francesco Boccardo, presidente nazionale AIOM ."La diagnosi e la cura mediante test sono in grado di caratterizzare meglio genotipo e fenotipo tumorali: se trattassimo con farmaci mirati pazienti non selezionate in base all’HER2 non si otterrebbe alcun risultato. Invece scegliendo le donne HER2 positive si ottiene la riduzione del rischio di recidiva nel tumore alla mammella". Altri notevoli progressi sono stati raggiunti nella terapia mirata del cancro del colon retto avanzato , passando da sopravvivenze dell’ordine dei 6 mesi fino ai quasi 2 anni attuali. Ulteriori avanzamenti sono stati ottenuti nel tumore del polmone, passando dai 6 mesi della terapia di supporto a 12 mesi con la terapia combinata con i nuovi farmaci”.
"Le ultime ricerche cui partecipano attivamente i gruppi italiani", spiega Lucio Crinò, direttore dell’Oncologia medica di Perugina, "sono concentrate sull’espressione dei geni della famiglia dei fattori di crescita tumorali, in particolare sulle mutazioni e sull’amplificazione dei geni di EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) e della “ERB family”, oltre che sull’inibizione dell’angiogenesi mediata dal Vascular Endothelial Growth Factor o VEGF.
Il contributo della ricerca di nuovi target e nuovi farmaci per la cura dei tumori non è facilmente quantificabile tanto che un acceso dibattito è in corso da qualche tempo per capire se il notevole investimento richiesto sia giustificato da un significativo risultato terapeutico. Gli enti regolatori potrebbero considerare come non economico l’impiego di questi farmaci, ma dal punto di vista del clinico, l’incremento di sopravvivenza anche di pochi mesi rappresenta, in alcuni tumori, un passo avanti importante".

Risultati a breve termine
Inoltre non va dimenticato, secondo gli esperti che si sono riuniti a Perugia, che questo tipo di ricerca sui farmaci e sui bersagli, consente di portare i risultati al più presto al letto del paziente nel tempo più breve possibile.
"Una delle maggiori criticità della ricerca oggi in Italia è rappresentata dallo scarso interesse per la translational research che nasce in laboratorio così come quella di base ", afferma il professor Boccardo. "Ma mentre questa è spesso mirata a comprendere meglio i fenomeni, per esempio i meccanismi di cancerogenesi, la translational si prefigge come scopo prodotti di applicazione clinica quasi immediata, al letto del paziente, per esempio per diagnosticare meglio le malattie o identificare fattori in grado di predire meglio il decorso clinico e la risposta a specifiche terapie. Lo scopo principale della conferenza di Perugia è stato proprio sottolineare come i recenti risultati della ricerca biomolecolare in oncologia abbiano consentito l’inizio di una personalizzazione dei trattamenti in molte neoplasie, identificando fattori individuali nel genoma dei tumori, responsabili della diversa storia naturale e della differente risposta ai trattamenti".

Ricerca sempre più mirata
Gli esperti riuniti a Perugia hanno anche sottolineato i limiti di una ricerca sempre più mirata, infatti la restrizione maggiore all’impiego dei farmaci a bersaglio molecolare è oggi rappresentata dallo spettro d'azione ristretto a quei particolari sottogruppi di neoplasie che, pur condividendo alcune caratteristiche, dipendono da specifiche alterazioni molecolari. Pertanto l’impiego delle nuove conoscenze sul Dna e delle nuove molecole passa attualmente da una combinazione con tecniche e cure tradizionali, per stabilire dosi meno invasive di chemioterapia o per aumentarne l’efficacia.
Il nucleo del problema è che lo sviluppo dei nuovi farmaci è legato quasi interamente a studi di tipo registrativo, disegnati per introdurre il farmaco in commercio. Studi che ricalcano le modalità utilizzate per i chemioterapici classici. Ovvero trattamento di tutti i pazienti senza un’adeguata ricerca di fattori che permettano di discriminare quali hanno maggiori possibilità di rispondere a un determinato farmaco. Questo atteggiamento porta alla registrazione di farmaci ad altissimo costo senza alcuna selezione dei malati da trattare. Per questo è necessario ritornare al concetto del farmaco giusto per il paziente giusto, altrimenti si potrebbe arrivare a una non sostenibilità delle terapie con le attuali risorse.

I nuovi farmaci oncologici
Le recenti acquisizioni della biologia molecolare consentono di identificare, e in molti casi di colpire in maniera selettiva e specifica, le molecole (fattori di crescita, recettori, enzimi, etc.) responsabili della crescita e della diffusione incontrollata delle cellule tumorali, della loro capacità di sopravvivere alla chemioterapia e alla radioterapia e di stimolare la produzione di nuovi vasi sanguigni. Grazie ad una serie di tecniche sempre più sofisticate per studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare, i ricercatori hanno cominciato ad identificare molecole che interagissero con un difetto specifico: l'approccio alla farmacologia antineoplastica ne è risultato radicalmente cambiato, passando da una farmacologia basata sulla malattia ad una terapia guidata sul difetto molecolare.
Questi nuovi concetti farmacologici sono alla base della targeted therapy, l’utilizzo cioè di farmaci – cosiddetti “biologici” o “intelligenti” - che agiscono selettivamente su recettori cellulari specifici. L’azione “targeted” del farmaco influenza positivamente il risultato terapeutico, come è stato dimostrato in studi clinici randomizzati. Questa azione selettiva, inoltre, risparmia le cellule normali dell’organismo dall’azione degli altri agenti terapeutici, con un miglioramento quindi del profilo di tollerabilità del trattamento stesso, a tutto vantaggio del paziente e della sua qualità di vita.
Gli anticorpi monoclonali, per esempio, diretti contro il Vascular Endothelial Growth Factor (fattore di crescita dell’endotelio vascolare o VEGF), come il bevacizumab, agiscono inibendo l’angiogenesi, processo di formazione di un nuovo network sanguigno che alimenta il tumore.
La proteina HER-2/neu, bersaglio di trastuzumab, anticorpo monoclonale, e imatinib impiegati rispettivamente nella neoplasia mammaria HER-2-positiva e nei tumori stromali dell'apparato gastroenterico inoperabili (GIST), appartiene a una classe di recettori dei fattori di crescita della tirosin chinasi.
Nei tumori epiteliali (l’85% di tutte le neoplasie), invece, sono oggi allo studio numerose altre molecole “biologiche” che bloccano l’attività dei recettori per l’epidermal growth factor (EGFR) di tipo 1 e 2 o dell’enzima ciclo-ossigenasi di tipo 2.

Principali vantaggi e limiti attuali
"Il vantaggio principale delle targeted therapy è l'azione selettiva: ciò le rende potenzialmente più efficaci e meno tossiche", conclude Boccardo. "Altro vantaggio delle targeted therapy è che possono essere sinergiche alla chemio e alla radioterapia. Inoltre, dati derivati dalla recente ricerca clinica sostengono la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati su differenti bersagli molecolari. La restrizione maggiore al loro impiego è attualmente rappresentata dallo spettro d'azione limitato a quei particolari sottogruppi di neoplasie che, pur condividendo il fenotipo istologico, dipendono da specifiche alterazioni molecolari. Ad ogni modo chiederemo un incontro con il sottosegretario alla salute Ferruccio Fazio, per fare il punto
sulla situazione della ricerca biomedica in Italia e chiedere delle scelte strategiche in termini di investimenti. L'Italia si conferma ancora
fanalino di coda nel settore della ricerca, con investimenti insufficienti rispetto a molti altri paesi e alle emergenti realta' asiatiche. E' nei nostri programmi incontrare il sottosegretario proprio per affrontare le esigenza del settore, nella speranza che il ministero della salute, necessario per un ambito cosi' delicato, venga riformalizzato nei prossimi mesi. Il nuovo governo dovrebbe fare delle scelte strategiche, puntando sulla ricerca biomedica perche' tale settore fondamentale non puo' essere solo lasciato all'azione del privato. Ci vogliono scelte politiche e bisogna vedere nella ricerca un valore aggiunto, ma soprattutto, è fondamentale unificare e cambiare i criteri dei finanziamenti: bisogna fermare i finanziamenti a pioggia, programmando bandi precisi per la ricerca e senza disperdere i fondi. E poi, vanno privilegiati gruppi di eccellenza e temi prioritari, con un percorso simile a quello dell'accreditamento delle strutture sanitarie".

I quattro “Big killer”

Tumore del colon-retto
Sta diventando la neoplasia più frequente tra i maschi e la seconda nelle femmine. In Italia colpisce 77-78 persone ogni 100.000 abitanti, per un totale di oltre 37.000 nuovi casi all’anno, quanti quelli del polmone. Il rapporto tra casi incidenti e tasso di mortalità indica che mediamente ogni anno muore circa il 55% dei pazienti. È ormai un dato scientifico acquisito che una dieta ricca di cereali, fibre, verdure e povera di grassi animali ha un’azione protettiva per questa forma tumorale.

Tumore del polmone
Il fumo di sigaretta è responsabile dell’87% dei casi di questo tumore. Un uomo che fuma ha 23 volte più probabilità di ammalarsi di cancro al polmone di uno che non fuma, mentre per le donne il pericolo è 13 volte maggiore. La neoplasia polmonare si manifesta sempre più frequentemente nella donna, sia per un aumento dell’abitudine al fumo nel gentil sesso, sia per una possibile maggior predisposizione all’effetto cancerogeno del tabacco. Gli andamenti di incidenza e mortalità nei due sessi sono radicalmente diversi con valori in riduzione nei maschi ed in crescita nelle femmine. Fino a non molto tempo fa, invece, l’incidenza della neoplasia era maggiore negli uomini con un rapporto maschi/femmine di 5 a 1; oggi tale rapporto si è dimezzato passando a 2,5/1. Oggi ogni anno in Italia si ammalano di tumore al polmone più di 30.000 uomini e 6.000 donne, in totale quasi 37.000 persone e il livello di sopravvivenza a 5 anni varia dal 10 al 15%. Quando il trattamento chirurgico viene effettuato molto precocemente, il livello di sopravvivenza può salire sino all’80% circa.

Tumore della mammella
Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più importante nel sesso femminile: nel nostro Paese 7 donne su 100 manifestano clinicamente un carcinoma mammario durante il corso di una vita normale, ovvero entro gli ottanta anni di età. Nel Meridione e nelle Isole l’incidenza della malattia è tuttora relativamente bassa rispetto alla media dei paesi industrializzati, mentre aumenta progressivamente salendo al Nord. I motivi di questa distribuzione geografica non sono completamente noti anche se, verosimilmente, sono correlati sia alle abitudini riproduttive (al Nord le donne hanno meno figli) sia all’alimentazione e all’industrializzazione. L’incidenza è in crescita dalla fine degli anni ‘80: oggi in Italia si ammalano ogni anno di tumore del seno 36.600 donne (i casi nell’uomo sono molto rari). La mortalità invece è in netta riduzione: se preso in tempo quando le dimensioni sono inferiori a 1-2 cm e il tumore non ha invaso altri tessuti, le speranze di guarigione con le attuali terapie sono molto elevate, anche raggiungendo più del 90% di percentuale di successo. Attualmente in Italia i decessi per questo tumore sono poco più di 11.300.

Tumore della prostata
Come in altri Paesi occidentali, anche in Italia il tumore della prostata ha mostrato una crescita imponente nelle nuove diagnosi legata all’ampia diffusione della metodica della ricerca dell’antigene prostatico specifico (PSA) che nel nostro Paese è iniziata nei primi anni ‘90. Oggi in Italia si registrano oltre 23.500 nuovi casi ogni anno e oltre 7000 morti, circa il 7% delle morti per tumore negli uomini. Ai fini della prevenzione è importante ricordare come il rischio di malattia cresca in maniera esponenziale con l’avanzare dell’età.

Dalla farmacogenomica le speranze maggiori
Il termine farmacogenomica indica nel senso più ampio lo studio di tutti i geni che possono determinare la risposta ad una terapia. L’obiettivo della farmacogenomica, in ambito oncologico, è di costruire una mappa genetica dei tumori per ottenere un test predittivo per la determinazione della risposta alla terapia. Si occupa però anche di confrontare il profilo genomico di migliaia di casi di tumore per stabilire quelli che hanno più possibilità di diffondere nell’organismo.
Scopi della farmacogenomica, sono quindi vari:

nel campo della medicina personalizzata, di consentire al clinico di prescrivere per ogni singolo paziente il farmaco o la posologia più adatta al fine di ottenere la massima efficacia clinica e la minore tossicità possibile, basandosi su un test genetico,
la disponibilità di test genetici di predisposizione, simili a quelli già utilizzati per il tumore della mammella e dell’ovaio, che potrebbero anche comprendere l’analisi di suscettibilità individuale per individuare le persone da trattare con interventi preventivi, senza estendere i controlli a tutta la popolazione,
la produzione di vaccini antitumorali, attraverso l’identificazione delle cellule tumorali sulla base di antigeni, espressi sulla superficie, caratterististici per il tipo di tumore e quindi di farmaci che siano in grado di riconoscerli e di legarsi in modo specifico, provocando una forte risposta immunitaria che provochi il rigetto del tumore o ne impedisca la sua ricomparsa.

Un gruppo di molecole di nuova generazione ha come bersaglio alcuni meccanismi caratteristici delle cellule tumorali, come ad esempio la crescita illimitata. Molti di questi farmaci sono in corso di sperimentazione e alcune molecole sembrano molto promettenti.
Altra prospettiva, più lontana, è la terapia genica. Questa tecnica permetterà di riparare i geni difettosi all’interno delle cellule tumorali o di introdurre quelli mancanti. Da punto di vista pratico, però, questa metodica si scontra con molte difficoltà, tra le quali i sistemi che permettono di raggiungere solo le cellule tumorali in modo da farli integrare in esse senza esserne respinti.

Indirizzi utili
Aiom, Associazione Italiana di oncologia medica
Numero verde 800.237.303 da lunedì a venerdì dalle 13 alle 17
www.aiom.it

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