Un nuovo vaccino dal mondo ‘vegetale’ per combattere il cancro dell’utero

Vera Lanza, N. 11 novembre 2008

Un vaccino terapeutico basato sulla fusione di un gene di HPV con il gene di un virus della patata ha mostrato la sua efficacia antitumorale. Lo hanno svelato un gruppo di scienziati del Regina Elena di Roma in collaborazione con l'ENEA, attraverso uno studio pubblicato su 'Human Gene Therapy'.
Il gruppo di ricerca e’ guidato dal Dottor Aldo Venuti, Responsabile del Laboratorio di Virologia dell' Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma. Sarà proprio il dottor Venuti ad accompagnarci in questo approfondimento e a informarci sulle possibilità di utilizzare vaccini genetici per la cura delle lesioni e dei tumori HPV.
Il cancro della cervice uterina, determinato da tipi di Papillomavirus umano ad alto rischio (nella grande maggioranza dei casi si tratta dell’HPV 16 e 18), rappresenta il secondo tumore piu' comune tra le donne di tutto il mondo. Si stima che nel 2002 si siano registrati 493.000 nuovi casi e 274.000 decessi, l'83% dei quali avvenuti nei paesi in via di sviluppo. Esiste pertanto un'esigenza reale di sviluppare vaccini terapeutici che impediscano la progressione o che addirittura rimuovano le lesioni neoplastiche che hanno origine da HPV. I vaccini a DNA, costituiti dal materiale genetico del microrganismo responsabile dell'infezione, rappresentano un'interessante strategia per l'immunoterapia del cancro poiche' uniscono la stabilita' e la sicurezza dei vaccini ad un vantaggioso rapporto costo-efficacia. Il gruppo di ricerca guidato dal Dottor Aldo Venuti, Responsabile del Laboratorio di Virologia dell' Istituto Nazionale Tumori Regina Elena di Roma, in collaborazione con il Gruppo di Ricerca della Dr.ssa Rosella Franconi dell'Ente per le Nuove tecnologie, l'Energia e l'Ambiente - ENEA ha pubblicato un articolo sulla rivista Human Gene Therapy sulle possibilita' di utilizzare vaccini genetici per la cura delle lesioni e dei tumori HPV.
L’idea è quella di poter costruire un vaccino terapeutico – ha spiegato il dottor Venuti -. Questo vaccino è pensato per fare una terapia della lesione pre-neoplastica, quindi, in senso lato, si previene lo sviluppo del tumore. Anche se al momento, questo vaccino è sviluppato per poter dare un aiuto terapeutico alle pazienti che sono già ammalate di tumore.

In cosa consiste il vostro vaccino?
Abbiamo analizzato la potenza antitumorale di vaccini basati sulla fusione del gene E7 di HPV-16, bersaglio principale per lo sviluppo di una terapia selettiva anti-cancro, con il gene della proteina di rivestimento del virus X della patata - PVX-CP e abbiamo scoperto che tali vaccini di fusione a DNA, somministrati a topi per via intramuscolare, inibiscono la crescita di tumori meglio di quanto possa fare il gene E7 da solo. Pertanto, grazie all'incremento delle risposte immuni tumorali e linfocitarie indotte da tali vaccini, essi potrebbero rappresentare in futuro una strategia alternativa per aumentare l'efficacia dei vaccini genetici volti alla terapia dei tumori correlati ad HPV.
L’idea che è alla base del vaccino non è estremamente nuova.
E’ da diversi anni che si sta tentando di utilizzare vaccini genetici. La proteina, cioè, non viene prodotta all’esterno dell’organismo e poi introdotta nell’organismo per indurre una risposta immunitaria. Ma si usa un sistema diverso: introduciamo nell’organismo un Dna che è in grado di produrre all’interno dell’organismo stesso la proteina contro cui noi vogliamo vaccinare. Il Dna che introduciamo nelle cellule è attivo e produce questa proteina, che il sistema immunitario vede diversamente e in genere da una risposta più efficace in termini di risposta cellulo-mediata dei linfociti killer. Basandosi su questo principio, il discorso si può ampliare: qualsiasi proteina che viene introdotta nell’organismo come Dna, è in grado di dare una risposta. Quest’ultima può essere migliorata, se leghiamo la proteina ad altre strutture. Nel nostro caso specifico noi l’abbiamo legata alla struttura capsiria, dell’involucro esterno di un virione della patata.

L’idea per cui poteva funzionare?
E’ che questo virus per l’uomo è altamente immunizzante perché non lo ha mai incontrato prima, poiché è un virus strettamente vegetale; inoltre la proteina fusa a questa struttura del virus della patata, quindi al nostro antigene, ha una struttura aggregata, e in genere queste molecole quando sono aggregate inducono una migliore risposta.

Come è stato il risultato?
Nel paper di Human Gene Therapy il 60-80% degli animali sono guariti dal tumore. Lla percentuale varia a seconda del tempo di osservazione, ma in ogni caso i tumori degli animali vaccinati sono molto più piccoli e controllabili.

Qual è il prossimo passo per portare avanti questo vaccino?
Sui vaccini genetici il prossimo passo dipende anche da quello che accade per altri vaccini simili per altre patologie. Nel momento in cui uno di questi vaccini genetici riceverà un’approvazione della FdA o da qualche organismo di questo tipo, si sbloccherà la sperimentazione anche del nostro. Stiamo tentando di farlo approvare ma c’è da riflettere bene, in quanto comunque viene introdotto un materiale genetico nell’organismo. E pur essendoci delle prove che questo Dna rimane per poco tempo nell’organismo e non provoca trasformazioni, prima di passare alla sperimentazione sull’uomo, per tutte queste molecole che vengono prodotte in laboratorio, c’è un ‘gap’ notevole. E la nostra non fa eccezione.
Un discorso diverso si può fare per un altro vaccino terapeutico, che abbiamo pubblicato l’anno scorso con gli americani. Si tratta sempre di un vaccino di fusione ma in quel caso abbiamo scelto la via canonica: la preparazione di proteine di fusione purificate da piante di tabacco che hanno portato alla messa a punto di vaccini terapeutici. Questo è possibile che venga approvato prima e si potrà passare alla fase 1. In questo caso molecola la facciamo produrre alle piante, nello specifico a una pianta di tabacco. La pianta viene usata come produttore, come bio-fabbrica. Alla fine abbiamo la proteina purificata dalla pianta e vacciniamo con la proteina.

E in questo caso qual è stato il risultato?
Nel paper sul vaccino proteico prodotto in piante di tabacco (uscito sulla rivista Vaccine nel 2007)le percentuali di guarigione erano dell'80-100 %

A che punto sono i vaccini preventivi contro l’HPV?
Di certo oggi la disponibilità di vaccini preventivi contro l’HPV rappresenta un passo decisivo per la prevenzione di questa infezione e apre la strada ad una riduzione significativa del tasso di cancro cervicale, tuttavia, i benefici di una vaccinazione profilattica saranno visibili solo tra decenni, per il lungo periodo di latenza tra l'infezione e il cancro. Inoltre, a causa dei costi elevati, l'uso di questi vaccini nei paesi in via di sviluppo è problematico. Per queste ragioni la ricerca va rivolta allo sviluppo di vaccini terapeutici senza peraltro perdere di vista il costo delle tecnologie di produzione.
Il mio gruppo sta cercando vaccini terapeutici a basso costo ed in questa ottica quello genetico
(prodotto in fermentatori) ha un costo di produzione inferiore rispetto a quello nelle piante. Occorre tener presente che il tumore della cervice è una emergenza nazionale soprattutto in alcuni paesi, come il Sud America, e l’Africa, che hanno bassissime risorse economiche.

Contro il papilloma virus anche un vaccino dalla pianta del tabacco
Dal mondo vegetale ai vaccini contro i tumori. Gia' nel marzo 2007 il laboratorio di Virologia IRE ed il Dipartimento Biotecnologie, Agroindustria e Protezione della Salute del Centro Ricerche Casaccia dell'ENEA grazie alla collaborazione con il Center for Molecular Biotechnology del Fraunhofer Institute, USA hanno utilizzato nuove tecnologie per la preparazione di proteine di fusione purificate da piante di tabacco che hanno portato alla messa a punto di vaccini terapeutici HPV-specifici; tale lavoro pubblicato sulla rivista Internazionale ‘Vaccine’, ha dimostrato un'altissima efficacia terapeutica in un modello animale in cui si e' ottenuta la guarigione di tumori sperimentalmente indotti La ricerca, riguarda un vaccino costituito da un antigene virale a cui e' legata una proteina di origine batterica che ne esalta le capacita' immunogeniche. Il vaccino e' stato messo a punto dal Laboratorio di Virologia dell'Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) ed il Dipartimento Biotecnologie, Agroindustria e Protezione della Salute del Centro Ricerche Casaccia dell'ENEA, grazie alla collaborazione con il Center for Molecular Biotechnology del Fraunhofer Institute, USA. Gli esperti sottolineano l'urgenza della nuova strategia terapeutica per tutte le donne che sono state infettate e per quelle che non potranno usufruire della vaccinazione preventiva contro il cancro della cervice uterina. Il sistema immunoterapico studiato apre ad una possibilita' terapeutica per quelle lesioni preneoplastiche per le quali ad oggi non vi e' alcun trattamento. Il lavoro ha dimostrato un'altissima efficacia in un modello animale in cui si e' ottenuta la guarigione di tumori sperimentalmente indotti. La particolare formulazione, la semplicita' di produzione e il basso costo di produzione aprono ad una applicazione clinica in tempi brevi nell'uomo. In Italia, l'incidenza del carcinoma invasivo della cervice uterina e' di 10 casi ogni 100.000 donne e la fascia di eta' delle donne colpite va dai 45 ai 55 anni. Le forme preneoplastiche in genere precedono in media di circa 10 anni la comparsa di una neoplasia invasiva, anche se e' possibile una progressione molto piu' ravvicinata. Dalla storia naturale dell'infezione da Papilloma Virus ( HPV) si sa che una quota delle infezioni, per fortuna molto bassa (3-5%), puo' evolvere a tumore. Il vaccino profilattico di recente approvazione e di prossima distribuzione e' di fatto il primo contro i tumori, ma oltre a prevenire occorre pensare anche a strategie terapeutiche innovative per la popolazione a forte rischio di malattia.

Il Papilloma virus umano (Hpv)
Il Papilloma virus umano (Hpv) è un virus molto comune, rappresenta la causa del 99,7% di casi di tumore del collo dell’utero. Questo virus, di cui esistono moltissimi tipi che si differenziano per il loro contenuto di DNA è la causa più frequente di infezione genitale nella donna. L’infezione da Hpv è il principale fattore di rischio per l’insorgenza del cancro della cervice, uno fra i tumori più temuti, il secondo al mondo per frequenza (dopo quello della mammella), il settimo in Europa, dove colpisce 33.500 donne ogni anno e ne uccide 15mila.
Attualmente si conoscono più di 100 tipi di questo virus, che possono coinvolgere qualsiasi parte del corpo, ma solo 18 sono responsabili del tumore alla cervice.
Oggi si ritiene che l’infezione da HPV sia una delle più comuni malattie sessualmente trasmesse. La sua massima incidenza si ha nelle persone di età compresa tra i 20 e i 35 anni. L'arma vincente contro questa patologia è la prevenzione, basata su controlli periodici e sull'attenzione verso alcune semplici regole igienico sanitarie. Detto questo, non tutte le donne con infezione da HPV svilupperanno il tumore. Gioca un ruolo importante la predisposizione genetica che non è però prevenibile. Per questo è di fondamentale importanza sottoporsi regolarmente al Pap test per la diagnosi dell’HPV o per individuare la presenza di cellule cervicali atipiche. In attesa di nuove tecniche diagnostiche il pap test tradizionale può essere già di per se sufficientemente sicuro se eseguito correttamente per verificare stati infettivi da HPV (la possibilità di errore può arrivare fino al 36% dei casi).
I rapporti più a rischio di trasmissione di infezioni da HPV sono quelli in età precoce, perché i tessuti ancora giovani del collo dell'utero sono più a rischio di contrarre infezioni. I papilloma virus sono una famiglia di agenti infettanti capaci di causare trasformazioni del DNA delle cellule del collo dell'utero e quindi tumori. Questi virus possono rimanere in incubazione da pochi giorni ad anni e questo rende complicato individuarne la presenza.

Come si manifesta. È un virus asintomatico. Quindi non ci accorgiamo di averlo. L’incubazione può infatti andare da poche settimane a qualche anno.
Anche si sono manifestate verruche della pelle, altri tipi condilomi genitali non sempre sono visibili ad occhio nudo.

Come si contrae il virus. L’infezione virale con papilloma virus umani nel 60% dei casi si contrae per trasmissione sessuale. Ma si sono verificati casi di hpv anche in bambini e in anziani.

La prevenzione. Ogni anno migliaia di donne in tutta Europa, perdono la vita a causa di questo tumore che si può curare se diagnosticato per tempo. Essendo l’hpv trasmesso il più delle volte attraverso l’attività sessuale, la prevenzione si basa su un comportamento sessuale attento nel prevenire ogni genere di infezioni. In particolare si raccomanda l’uso del profilattico, anche se questo non è sufficiente a proteggere dal contagio, poiché l’area coinvolta è più ampia di quella coperta dal condom.
Oltre ad un’indubbia predisposizione genetica (non prevenibile), può portare alla comparsa di un’infezione da papilloma virus tutto ciò che sopprime le difese immunitarie. È consigliabile: smettere di fumare, in quanto il fumo di sigaretta, interferendo con il sistema immunitario, può permettere al virus di instaurare un’infezione e di mantenerla; evitare droghe ed alcool che possono sopprimere le difese immunitarie; per lo stesso motivo va evitato lo stress; mangiare sano e fare sesso sicuro.
Prevenzione: pap test, colposcopia e biopsia. Le lesioni genitali non sono visibili a occhio nudo, ma possono essere diagnosticate con il Pap test, la colposcopia, la biopsia, o con test virali specifici per ogni tipo di virus.
Il Pap-test permette di identificare i coilociti. Vanno sotto questo nome le cellule cervicali che manifestano all’esame microscopico delle alterazione dovute all’azione del virus HPV. Inoltre il Pap-test segnala se oltre alla coilocitosi sono presenti cellule di tipo displasico (Displasie, oppure CIN, oppure SIL). A tutt’oggi solo il 50% delle donne in età da pap test effettuano l’esame almeno una volta ogni cinque anni. Con notevoli differenze fra il centro-Nord (che raggiunge punte del 75%) e il sud che globalmente non supera il 35%.
La Colposcopia permette di valutare sul collo dell’utero l’esistenza e la localizzazione delle lesioni segnalate dal Pap-test, e quindi consente di individuare con precisione la sede su cui effettuare una biopsia mirata.
La biopsia consiste nel prelievo di un piccolo frammento della lesione, che viene poi inviato al laboratorio per essere analizzato.

Metodologie di cura. Il papilloma virus è trattabile ma non curabile. Allo stato attuale non esiste, come del resto per la quasi totalità delle malattie virali, una vera e propria cura per questa patologia. Nessuna terapia dà la garanzia assoluta che la malattia virale e quindi anche la sua eventuale trasformazione maligna non si ripresenti più.
Per le lesioni a livello del collo dell’utero è determinante l’eventuale associazione di una displasia. Questa può di diversi gradi: displasia lieve, moderata o grave, Cin 1, Cin 2, Cin 3. Questo, insieme ad altre considerazioni, determina la scelta di un trattamento rispetto all’altro. Le lesioni di Alto Grado vengono asportate con il bisturi, con il Laser, o con una particolare ‘ansa termica’ (Leep) che in pochi minuti consente di eliminare la parte malata. Le lesioni di Basso Grado possono tranquillamente essere monitorate nel tempo senza dover distruggere nulla, ma controllando periodicamente il loro stato. Ciò consente di evitare trattamenti invasivi su di un organo così importante come il collo dell’utero anche ai fini della gravidanza e del parto.

Indirizzi utili

ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA ELENA IRCCS
Via Elio Chianesi 53 - 00144 Roma
Centralino: 06 52661
Prenotazioni/informazioni: 06 52662727 - 800 986868
www.ifo.it
Dottor Aldo Venuti, Responsabile del Laboratorio di Virologia

CENTRO DI RICERCA UNIVERSITA' CATTOLICA DEL SACRO CUORE
Largo Agostino Gemelli ,1 - 86100 Campobasso
Centralino: 0874 3121
Prenotazioni/informazioni: 0874 3121
www.rm.unicatt.it
Ostetricia e ginecologia oncologica - Dott.ssa Gabriella Ferrandina - 0874 312497

AZIENDA OSPEDALIERA SAN GERARDO
Via Pergolesi, 33 - 20052 Monza
Centralino: 039 2331
Prenotazioni/informazioni: 199144114
www.hsgerardo.org

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