Conoscere il tumore del fegato: diagnosi precoce e nuove terapie

Cristina Mazzantini, N. 11 novembre 2008

Cosa sta cambiando nella prospettiva terapeutica delle neoplasie? Secondo gli esperti, il primo evidente aspetto di novità è la disponibilità di nuovi agenti terapeutici che hanno modificato la prognosi di alcuni tumori. Si pensi a nuovi farmaci, quali l'irinotecan o l'oxaplatino, che hanno cambiato i risultati della terapia nel carcinoma del colon-retto, oppure ai taxani (paclitaxel, docetaxel) per quello della mammella. Più importanti ancora sono i farmaci biologici, derivati dalla conoscenza degli aspetti molecolari del cancro- trastumab, cetuximan, bevacizumab- che hanno incrementato ulteriormente la possibilità di sopravvivenza nelle neoplasie mammarie e colorettali.Tra gli aspetti più innovativi delle conoscenze oncologiche derivanti dalla biologia molecolare c'è il cambiamento radicale di approccio alla malattia.

Come?
In primo luogo, il trattamento delle neoplasie non si pone più unicamente l'obiettivo di eliminare le cellule tumorali con i farmaci antiblastici, ma anche di interferire con il microambiente in cui le cellule tumorali possono sopravvivere e riprodursi, e quindi metastasizzare.
L'argomento è stato recentemente approfondito a Roma, in occasione del media tutorial "Conoscere il tumore del fegato: diagnosi precoce e nuove terapie", da due relatori illustri: i professori Antonio Gasparrini, epatologo e gastroenterologo, docente di medicina interna al Policlinico Gemelli-Università Cattolica di Roma, e Francesco Cognetti, direttore dell'Oncologia Medica A dell'IRCCS Regina Elena di Roma.
«Il tumore primitivo del fegato rappresenta una neoplasia particolare perché, nella grande maggioranza dei casi, si conoscono già i potenziali malati», ha spiegato alla platea di giornalisti il professor Gasparrini. Che ha precisato: «Questo tipo di cancro, infatti, come una bomba a orologeria, può esplodere da un momento all'altro in persone che già presentano una patologia cronica del fegato. In Italia i principali fattori di rischio della cirrosi sono i virus dell'epatite (B e C) e l'alcol».

In cifre cosa vuol dire?
«Possiamo dire senza rischio di essere smentiti», ha risposto l'epatologo «che si tratta di circa il 3 per cento degli oltre mezzo milione di pazienti con epatopatia cronica in evoluzione cirrotica. E ancora. Oltre 12 mila persone con cirrosi sviluppano epatocarcinoma ogni anno».
È bene sottolineare come l'epatologo, in particolare, sia determinante per individuare, trattare le cause della cirrosi e identificare l'insorgenza del tumore, in modo da garantire una corretta terapia. L'elemento davvero fondamentale, infatti, è l'eliminazione dei fattori di rischio della cirrosi e l'instaurarsi di un trattamento appropriato fin dalle prime fasi. «La vera profilassi dell'epatocarcinoma incomincia con l'identificazione e la cura delle patologie di fegato che portano alla cirrosi», ha proseguito il professor Gasparrini. «La valutazione delle transaminasi, l'identificazione precoce dei fattori di rischio di epatopatia e dei virus dell'epatite B e C sono i cardini del processo di profilassi. Nel caso si realizzi un tumore, inoltre, è cruciale l'intervento precoce. Ed è fondamentale l'approccio integrato che vede la collaborazione fra epatologo, chirurgo del fegato e dei trapianti, radiologo interventista e oncologo medico. Questa collaborazione è necessaria anche perché si tratta di curare malattie che richiedono competenze mediche differenziate e specifiche».
Ad oggi la terapia dell'epatocarcinoma presenta, però, ancora aspetti controversi come sostenuto dalla migliore letteratura. Infatti, con l'eccezione del trapianto dell'organo, le varie terapie ablative chirurgiche e loco-regionali (chemioembolizzazione, termoablazione e alcolizzazione) non curano la cirrosi sottostante che continua a essere un fattore di rischio, su cui si possono sviluppare altri tumori.
La chemioterapia tradizionale, inoltre, non è ancora presente nell'armamentario della terapia dell'epatocarcinoma sia per la scarsa efficacia sia per la tossicità particolarmente elevata in pazienti con sottostante epatopatia avanzata. «La recentissima commercializzazione anche in Italia del Sorafenib, un farmaco antiangiogenetico inibitore delle kinasi, efficace sull'epatocarcinoma e dotato di bassa tossicità per il fegato, apre nuove prospettive terapeutiche per tali pazienti», ha chiarito sempre il professor Gasparrini. «I primi dati, in particolare, mostrano un significativo aumento della sopravvivenza in coloro affetti da carcinoma epatocellulare avanzato. Il nuovo trattamento rappresenta un grande passo avanti nella lotta all'epatocarcinoma, anche perchè il numero dei pazienti che possono giovarsi delle terapie ablative (chirurgiche e loco-regionali) è limitato: circa il 40 per cento, e solo una piccolissima percentuale di tali soggetti può essere sottoposto a trapianto di fegato. Alla diagnosi, infatti, la maggior parte dei pazienti presenta una malattia in fase troppo avanzata e non può beneficiare di tali trattamenti. Inoltre, l'epatocarcinoma presenta, purtroppo, un altissimo tasso di recidiva anche in seguito a un intervento chirurgico radicale; dopo cinque anni, infatti, quasi il cento per cento dei pazienti sviluppa nuovamente un tumore».
Si tratta quindi di un cancro in cui un'efficace terapia medica potrebbe dimostrarsi particolarmente utile. In particolare, la terapia potrebbe essere molto efficace nell'ambito di un approccio di tipo multimodale (cioè varie linee di terapia da usare in associazione in modo integrato).
La tesi di Gasparrini è condivisa da Cognetti che ha dichiarato: «Il cancro del fegato è stato finora un nemico implacabile contro cui non esisteva alcun trattamento efficace, se non il trapianto. Una situazione che vedeva noi oncologi medici "disarmati" di fronte al dramma dei pazienti. Impotenti. Nonostante si conoscessero bene i potenziali malati e ci fosse la possibilità d'identificare precocemente la neoplasia. Per questo abbiamo accolto con grande interesse i primi risultati significativi riferiti a una molecola, il sorafenib, presentati al Congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) dello scorso anno e confermati all'ASCO di quest'anno da uno studio condotto in pazienti asiatici. Questi dati ci dimostrano come si sia aperta la strada anche al trattamento farmacologico di questa patologia. Si tratta di una molecola che conosciamo e che viene già utilizzata con successo nel tumore del rene: da luglio è finalmente disponibile anche per i pazienti italiani con epatocarcinoma (G.U. della Repubblica Italiana n.146 del 24 giugno 2008- decreto che permette la rimborsabilità di sorafenib per questa indicazione) »
I risultati degli studi sono estremamente incoraggianti: la sopravvivenza dei pazienti è aumentata fino al 44 per cento in più (attualmente è in media pari a un anno), con una buona qualità di vita. I dati sono frutto del trial internazionale (SHARP) condotto in 22 paesi su 602 pazienti con epatocarcinoma in stadio avanzato, a cui hanno partecipato anche tredici centri italiani che hanno arruolato complessivamente 111 pazienti. Si tratta del primo studio al mondo in cui un farmaco, giunto alla fase tre, abbia ottenuto in questi pazienti un incremento significativo di sopravvivenza globale. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi, uno trattato con la molecola e l'altro con placebo. Nel braccio trattato, si è osservato un arresto nello sviluppo del tumore e un considerevole aumento della sopravvivenza (44 per cento). Lo studio è stato condotto su pazienti non candidabili a terapie chirurgiche o loco-regionali. Questi dati sono stati confermati con le stesse percentuali di incremento di sopravvivenza anche dallo studio Asia Pacific, condotto in Paesi asiatici. Oggi, sono già in corso nuovi studi che hanno l'obiettivo di integrare la terapia farmacologica con sorafenib con i trattamenti esistenti sia per prevenire le recidive in malati già operati sia per aumentare l'efficacia di alcuni trattamenti loco-regionali, come la TACE (chemio-embolizzazione transarteriosa).
«Questi risultati aprono nuovi incoraggianti prospettive per il trattamento di una patologia per cui finora, per il 90 per cento dei pazienti, non c'erano terapie in grado di mostrare un miglioramento di sopravvivenza e per i quali si ricorreva, quindi, alle sole cure palliative. Una terapia non solo efficace ma anche ben tollerata», ha chiarito sempre il professor Cognetti. «Si tratta, infatti, di un farmaco orale che può essere assunto dal paziente a domicilio e che interviene, quindi, non solo a migliorare la qualità di vita di questi malati. Un aspetto che per noi oncologi medici sta assumendo un peso sempre crescente. Man mano migliorano le armi a nostra disposizione e il cancro si avvia a diventare una malattia cronica. Sappiamo infatti che la possibilità di rimanere a casa propria, per esempio, influisce notevolmente sul modo in cui il malato affronta la malattia, potendo contare sull'affetto dei propri cari e non dovendo affrontare il trauma dell'ospedalizzazione», ha commentato il professor Cognetti. «Così come avviene per altri tipi di cancro, diventa poi fondamentale una gestione completa del paziente, che in questo caso si trova in una condizione di particolare vulnerabilità perché nel 99 per cento dei casi presenta già una severa condizione patologica di base, a causa della cirrosi. Proprio per questo diventa indispensabile la stretta collaborazione con l'epatologo che conosce la storia clinica del paziente e che deve svolgere un ruolo fondamentale nella gestione della malattia cirrotica, anche in questa fase. È una collaborazione destinata a diventare sempre più serrata nel prossimo futuro, con l'aumento delle armi terapeutiche a disposizione e delle speranze per questi pazienti».
In conclusione, possiamo ricordare come l'Associazione Italiana Studio del Fegato (AISF), l'associazione che riunisce circa 1500 epatologi italiani, in particolare, si pone l'obiettivo principale di stimolare la diagnosi precoce delle epatopatie. E di sostenere la ricerca sulla cirrosi e l'epatocarcinoma attraverso iniziative dedicate alla formazione e allo scambio delle conoscenze scientifiche, finanziando progetti di ricerca e borse di studio dedicate a giovani epatologi.

Dalle nanobiotecnologie un nuovo inibitore dell’angiogenesi contro i tumori epatici
L’impiego di farmaci anti-angiogenetici rappresenta una modalità di elezione per combattere il cancro. Un limite all’impiego è però rappresentato dalla modalità di somministrazione per via intravenosa. Il gruppo di ricerca, guidato da Ofra Benny dell’Harvard Medical School di Boston (Massachusetts, USA), ha studiato gli effetti dell’impiego di una piccola molecola a somministrazione orale, dotata di attività anti-angiogenetica ad ampio spettro. Sperimentata nel topo, la molecola ha mostrato la capacità di inibire la crescita del tumore del fegato e di prevenirne le metastasi.
Per superare il limite rappresentato dalla limitata biodisponibilità della formulazione orale degli anti-angiogenetici, che richiedono spesso anche una frequente somministrazione per via parenterale, il gruppo di ricerca americano ha sperimentato una nuova formulazione di TNP-470. Denominata Lodamin, coniugata con l’acido monometossi-polietilene glicole-polilattico, essa forma particelle nanopolimeriche in grado di migliorare la biodisponibilità del principio attivo. Questa combinazione si è mostrata capace di essere assorbita dall’intestino e di accumularsi selettivamente nel tumore, inibendone la crescita, senza causare deterioramento a livello neurologico nei topi. Si aprono, così, prospettive importanti per il trattamento dei tumori epatici e la prevenzione di metastasi.

Un agente sperimentale blocca il cancro alla prostata
OSU-HDAC42: dietro questa sigla si nasconde un agente, appartenente a una nuova classe di farmaci denominata "inibitori di istone deacetilase", che si è dimostrato in grado di bloccare la progressione del cancro alla prostata in un esperimento condotto su topi con una forma aggressiva della malattia. OSU-HDAC42 è in grado di riattivare i geni che normalmente proteggono dal cancro ma che sono disattivati proprio dal processo canceroso.
Nell’esperimento condotto all’Ohio State University, l’agente ha consentito di evitare che i topi in una condizione precancerosa sviluppassero una forma avanzata di cancro alla prostata, con l’unico effetto collaterale evidenziato di un restringimento reversibile dei testicoli.
Secondo Steven Clinton, coordinatore della ricerca americana, lo studio mostra che un agente, con uno specifico target molecolare, può drasticamente inibire lo sviluppo del cancro alla prostata in un modello aggressivo della malattia. «Speriamo di vedere presto OSU-HDAC42 in fase di sviluppo clinico», ha dichiarato il dottor Clinton, «e di poterlo utilizzare in seguito nelle terapie preventive».

Indirizzi utili

POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Largo Agostino Gemelli, 8 - 00168 Roma
Centralino: 06 30151
Prenotazioni/informazioni: 06 3551033.0-2
www.policlinicogemelli.it

ISTITUTO NAZIONALE TUMORI REGINA ELENA IRCCS - IFO
Via Elio Chianesi 53
00144 Roma
Centralino: 06 52661
Prenotazioni/informazioni: 06 52662727 - 800 986868
www.ifo.it

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