Osteonecrosi dei mascellari in pazienti oncologici

Minnie Luongo, N. 12 dicembre 2008

Le terapie farmacologiche per le diverse forme tumorali si sono particolarmente evolute ed affinate negli ultimi anni, riportando indiscutibili successi ma, come tutte le terapie, possono portare effetti collaterali indesiderati (gli studi clinici forniscono solo informazioni limitate circa la sicurezza dei nuovi farmaci). La valutazione completa dell’attività di un medicamento dipende dalle informazioni che si possono raccogliere durante l’uso routinario. E’ il caso dell’osteonecrosi dei mascellari in pazienti trattati o in trattamento con bifosfonati (molti dei quali affetti da neoplasie e in trattamento chemioterapico e corticosteroideo; altri, invece, affetti da osteoporosi). Se n’è parlato recentemente durante i lavori del XIX Congresso della “European Association for Cranio-Maxillo-Facial”, dedicato agli specialisti in chirurgia Maxillo-Facciale, svoltosi a Bologna lo scorso settembre.

Come si manifesta
“Nel 70-80 percento dei casi, l’osteonecrosi da bifosfonati si manifesta inizialmente con una mancata guarigione o con un ritardo nel processo di guarigione della mascellare o della mandibola dopo un’estrazione dentaria o in seguito a manovre chirurgiche nel cavo orale, ma si possono sviluppare anche spontaneamente per microtraumi protesici- ci riferisce il dottor Raffaele Sacco, specialista in Chirurgia Maxillo-Facciale, Microchirurgia e Ortognatodonzia, Aiuto presso il Reparto di Chirurgia maxillo-facciale dell'Istituto Stomatologico Italiano (Milano) ”.

Identikit della patologia
Le fonti di dati disponibili riguardo alle dimensioni del problema sono piuttosto scarse. Comunque, l’incidenza del problema sembrerebbe oscillare notevolmente: tra lo 0,3 percento e il 10 percento dei casi trattati nei bifosfonati somministrati per E.V, e 1 su 100.000 in quelli somministrati per via orale.
“L’osteonecrosi dei mascellari è una patologia dove il tessuto osseo si espone e non riesce a guarire, di solito dopo un trauma secondario quale un'estrazione dentaria- ribadisce il dottor Sacco. .A partire dal 2002 sono stati pubblicati in letteratura diversi report sulla possibile correlazione tra l’uso di bifosfonati e la comparsa di necrosi avascolare dei mascellari. Una revisione dell’Office of Drug Safety (USA) ha evidenziato l’insorgenza di osteonecrosi dopo l’impiego dei bifosfonati sia per via endovenosa, sia per via orale. L’analisi post-marketing ha riguardato i seguenti bifosfonati: Zoledronato/Acido Zoledronico (Zometa), Pamidronato (Aredia), Didronel, Bonefos (endovenosi) e Alendronato (Fosamax) e Risedronato (Actonel) Boniva, Didronel, Skelid (orali).
Quindi, in uno studio pubblicato negli Stati Uniti nel 2005, sono stati presi in considerazione 119 casi di osteonecrosi associati a bifosfonati: Aredia (26 percento), Zometa (40.3 percento) e Fosamax (3 percento), con un tempo medio di esposizione di 14.3 mesi. Questi i risultati dei fattori predisponenti l’osteonecrosi: 37,8 percento estrazioni dentali, 28,6 percento malattie parodontali, 25,2 percento cause spontanee, 11,2 percento chirurgia parodontale, 3,4 percento impianti endossei, 0,8 percento courettage radicolari.
Nel marzo 2005 la ditta produttrice di entrambi i bifosfonati aveva ricevuto 531 segnalazioni spontanee. Attualmente sono previste nuove applicazioni dei bifosfonati: 1) riassorbimento osseo parodontale; 2) trattamento della fibrodisplasia; 3) trattamento della necrosi avascolare dell’anca; 4) trattamento della sindrome dolorosa regionale complessa; 5) trattamenti di altre patologie oncologiche come i melanomi. Di conseguenza, è ovvio che un’espansione dell’uso di questi farmaci porta potenzialmente ad un aumento delle complicanze”.
Circa la possibile patogenesi, va segnalata un’interessante relazione in cui Heiner Berthold, della Drug Commission of the German Medical Association, ha sottolineato la stretta somiglianza tra questa osteonecrosi e l’antica “phossy jaw” (mandibola da fosforo) dei lavoratori delle fabbriche di fiammiferi. Quella complicanza (una necrosi della mandibola che spesso fistolizzava) colpiva i lavoratori del fosforo (molte volte bambini) e scomparve negli anni Venti dopo la sostituzione del fosforo bianco con il fosforo rosso. Secondo l’ipotesi di Heiner Berthold, la struttura chimica dei bifosfonati (che comprende atomi di fosforo legati ad altri di carbonio) potrebbe essere la causa della osteonecrosi con un meccanismo simile all’esposizione professionale dei lavoratori del fosforo.

I bifosfonati
I bifosfonati sono analoghi sintetici dei pirofosfati, scoperti nel 1960 come sostanze presenti nel sangue e nelle urine, che prevenivano la formazione e l’aggregazione di cristalli di fosfato di calcio. Nel campo odontoiatrico i pirofosfati sono usati per il controllo del tartaro nelle paste dentifricie, dove inibiscono la formazione di depositi di tartaro.
I bifosfonati non vengono metabolizzati; soltanto il 3 percento è assorbito dopo somministrazione orale.. Introdotti come terapia nei primi anni Novanta nel trattamento dell’osteoporosi, nel trattamento dei tumori osteolitici e per rallentare la progressione della malattia, i bifosfonati rappresentano una classe di farmaci che include: pamidronato (Aredia®, Novartis, East Hanover, NJ), zolendronato (Zometa®, Novartis, East Hanover, NJ), e alendronato (Fosamax®, Merck, Whitehouse Station, NJ).In pratica, tali farmaci sono composti che contengono una struttura fosfato-carbon-fosfato e componenti azotati. •I bifosfonati sono stati usati per trattare le metastasi ossee a partire dal 1991 (con il pamidronato) e attualmente rappresentano una parte fondamentale nella terapia in questi pazienti.

• Essi aiutano a limitare e, di conseguenza, a diminuire la gravità della malattia e il dolore ad esso associato, ed inoltre sono efficaci nella riduzione dell'incidenza delle complicanze scheletrico-relative come le fratture. Rimangono all’interno dell’osso per lungo tempo (ad esempio, l’emivita dell’Alendronato è di circa 10 anni).
• L'inibizione al riassorbimento osseo è mantenuta per almeno cinque anni dopo la cessazione della terapia; il rilascio di bifosfonati dalla matrice ossea dopo 10 anni è di 10 mg/day ed è valutato corrispondere ad una somministrazione orale di 2.5mg/day.
• Ad oggi non esiste alcuna prova scientifica per sostenere che la sospensione della terapia con bifosfonati può portare ad una guarigione del tessuto necrotico, per cui non si deve ricorrere ad un’eventuale sospensione, a meno di una consultazione con uno specialista oncologo.

I farmaci contenenti i bifosfonati lavorano inibendo l'attività delle cellule osteoclastiche, inducendo apoptosi delle cellule osteoclastiche. Inoltre, contribuiscono a ridurre la manifestazione del tumore, riducendo il rilascio dei fattori che stimolano la crescita delle cellule tumorali. Essi, inibendo il riassorbimento osseo, portano ad un aumento della massa ossea con un aumento della densità minerale, ma con lo stesso volume osseo. Essendo la funzionalità osteoclastica fortemente inibita, anche gli osteociti non si replicano e la rete di capillari all’interno dell’osso si riduce: il risultato è una necrosi avascolare.

Sintomi e diagnosi
“Anche se l’osteonecrosi può svilupparsi spontaneamente, spesso è collegata a manovre chirurgiche nel cavo orale quali le estrazioni dentarie- dice il dottor Raffaele Sacco- Ecco perché gli oncologi, i sanitari in genere e il personale infermieristico dovrebbero essere sensibilizzati alle segnalazioni riguardanti problemi nel cavo orale, in questo tipo di pazienti”.
“Nelle fasi iniziali dell’osteonecrosi, i pazienti sono asintomatici. Quando la patologia progredisce, tuttavia, si possono presentare forme algiche. Il dolore si sviluppa di solito gradualmente, ma può manifestarsi sia in maniera leggera, piuttosto che invalidante. La lesione all’inizio, anche se clinicamente asintomatica, si può presentare con una piccola esposizione del tessuto osseo, ma se l’osteonecrosi progredisce, la superficie ossea collassa e l’area si può estendere ulteriormente (fino anche a coinvolgere tutta la mandibola o il mascellare) e il dolore può svilupparsi drammaticamente. Il periodo di tempo che intercorre con il manifestarsi dei primi sintomi è differente per ogni persona, ma varia tipicamente da parecchi mesi a più di un anno. A volte un paziente può cominciare ad avvertire gonfiore ed intorpidimento. Può anche manifestarsi con una mobilità degli elementi dentali, simulando una malattia parodontale. Inoltre, l'osso esposto può avere bordi taglienti con piccole spicule ossee in corrispondenza delle radici dei denti.
Per quanto riguarda la sede preferenziale, la maggior parte delle casistiche riporta una più alta incidenza di localizzazioni in sede mandibolare. La conta dei GB può non essere elevata, ma la VES e la proteina C-reattiva di solito lo sono. La rx (ortopantomografia) diventa anormale dopo 3-4 settimane, mostrando distruzione ossea, tumefazione dei tessuti molli, sollevamento del periostio. Se i reperti radiologici sono ambigui, una TC può definire l’anormalità ed evidenziare la formazione di un ascesso mandibolare o mascellare. La biopsia ossea o l'escissione chirurgica e l'aspirazione o la pulitura degli ascessi offrono tessuto per la coltura e per i test di sensibilità antibiotica. In caso di sospetta osteonecrosi, l’indagine radiografica è comunemente la procedura iniziale consigliata”.

Terapia
“In concreto non ci sono a tutt’oggi trials clinici randomizzati in grado di chiarirci definitivamente le idee- premette lo specialista-; tuttavia, le varie Associazioni odontoiatriche tra i quali l’American Academy of Oral Medicine (AAOM), l’American Academy of Periodontology (AAP) le varie Società di Chirurgia Maxillo-Facciale e soprattutto il ”panel”, convocato dalla Novartis (USA) nel 2005- costituito da chirurghi orali, patologi orali, oncologi, endocrinologi e oncologi clinici- hanno messo a punto delle raccomandazioni per il trattamento dell’osteonecrosi dei mascellari.
Le raccomandazioni suggeriscono che i pazienti oncologici in trattamento con bifosfonati dovrebbero essere sempre monitorati nel cavo orale e in caso di presenza di tumefazioni, infezioni, dolore, perdita o mobilità degli elementi dentari, presenza di fistole cutanee in regione dei mascellari o in presenza di osso esposto dovrebbero essere visitati da odontoiatri o da chirurghi maxillo-facciali. Se i fattori di rischio lo consentono, è opportuno ritardare la terapia con bifosfonati, per completare le procedure dentali. Una volta che l’osteonecrosi viene diagnosticata, diventa fondamentale la consultazione di un chirurgo orale esperto e di un oncologo”.
Come ci illustra il dottor Sacco, “ la terapia richiede trattamenti prevalentemente conservativi, con impiego di antibiotici (amoxicillina, clindamicina), antifungini, antivirali, antinfiammatori, sciacqui con clorexidina, leggero courettage delle zone interessate, stretto follow-up dei pazienti, eventuale sospensione del trattamento con bifosfonati. Interventi chirurgici più aggressivi possono essere seguiti (nonostante brevi apparenti miglioramenti) da peggioramento del quadro clinico e sono pertanto da evitare o riservare a casi”.

Trattamenti non chirurgici
Servono principalmente a controllare gli effetti algici della lesione e ad evitare eventuali sovrainfezioni batteriche.

1. FANS, che possono alleviare le algie (non potendo usare farmaci cortisonici che aggraverebbero il quadro patologico);
2. trattamento con antibiotici e/o antibatterici possono eliminare o ridurre il rischio di infezioni;
3. quando possibile, sospensione del trattamento con bifosfonati.

Trattamenti chirurgici
Sono diverse le procedure chirurgiche da utilizzare in questi casi, ma da quanto emerge in letteratura, al fine di ottenere risultati più soddisfacenti, dovrebbe essere sospesa la somministrazione di bifosfonati per circa 2-4 mesi.
In assenza di giovamento dai trattamenti medici, può essere considerata l'esecuzione di una rimozione conservativa dell'osso necrotico. Dati preliminari suggeriscono una chirurgia radicale solo in caso di pazienti con buon performance status e una lunga aspettativa di vita.

Trattamenti vari
Quando l’ossigenoterapia iperbarica non è particolarmente efficace, quando la sospensione dei bifosfonati è di poco o nessun beneficio, che cosa può essere fatto per questi pazienti? La risposta degli esperti: essi possono convivere con un’esposizione ossea. Il trattamento dovrebbe essere diretto all'eliminazione o al controllo del dolore ed impedire la progressione dell’esposizione ossea. L'osso esposto necrotico in sé non è doloroso e rimarrà strutturalmente sano nel sostenere la normale funzione dei mascellari. Una volta infettato, tuttavia, può manifestarsi una sintomatologia algica e può condurre alla formazione di fistole. “Infatti- spiega Sacco- le fratture patologiche non sono molto frequenti, a meno che gli interventi o l’aumento dell’esposizione in seguito a ricorrenti infezioni non abbiano ridotto l'integrità strutturale della mandibola. Si può effettuare un trattamento di lunga durata (a volte sine die) con penicillina 500mg. e clorexidina 0.12 percento 4 volte al giorno , terapia basata sulla frequente identificazione di actinomiceti sui frammenti ossei rimossi e sull’antibiogramma. Nei casi refrattari o nei casi più sintomatici, metronidazolo 3 volte al giorno. Una grave infezione potrebbe richiedere il ricovero ospedaliero, con antibiotici somministrati per via endovena. In tali casi dovrebbe essere somministrato 1 g di ampicillina con Ac. Clavulanico 1.5 g ogni 6 ore e metronidazolo 500mg ogni 8 ore ev. Nel paziente allergico a penicillina, è consigliabile ciprofloxacina 500mg per via orale due volte al giorno o dell'eritromicina 400mg per via orale 3 volte al giorno , unito con metronidazolo 500mg per via orale 3 volte al giorno”.

Consigli per i pazienti che ricevono bifosfonati (soprattutto per E.V) che non hanno manifestato osteonecrosi

• utilizzare spazzolini morbidi, compiendo spazzolamenti atraumatici ed evitando l’utilizzo di colluttori a base alcolica che asciugherebbero troppo le mucose;
• effettuare sedute di igiene orale frequentemente, prestando attenzione ad evitare ferite sui tessuti molli;
• quando possibile, se necessario, curare i denti piuttosto che effettuare estrazioni dentali;
• far controllare le protesi dentali rimovibili per accertare che non vi siano ferite dei tessuti molli e dell’osso sottostante;
• evitare qualsiasi procedura chirurgica elettiva nel cavo orale(impianti inclusi );
• controlli clinici ed esami dentali sistematici compreso Rx delle arcate dentarie (OPT);
• segnalare eventuali sintomi a carico del cavo orale;
  

Consigli per i pazienti in terapia con bifosfonati che hanno manifestato osteonecrosi
coinvolgere chirurghi maxillo-facciali o chirurghi orali esperti in questo tipo di trattamento, possibilmente operando sinergicamente con specialisti oncologi che hanno in cura il paziente, osservando attentamente i seguenti parametri:

1. età;
2. stadio della patologia oncologica;
3. sede ed estensione della lesione;
4. patologie concomitanti.

Indirizzi utili
IRCCS OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESU'
Piazza S. Onofrio, 4 - 00165 Roma
Centralino: 06 68591
Prenotazioni/informazioni: 06 68181
www.ospedalebambinogesu.it

AZIENDA OSPEDALIERA SAN GERARDO
Via Pergolesi, 33 - 20052 Milano
Centralino: 039 2331
Prenotazioni/informazioni: 199144114
www.hsgerardo.org

I.R.C.C.S. POLICLINICO SAN MATTEO
Viale Golgi, 19 - 27100 Pavia
Centralino: 0382 5011
Prenotazioni/informazioni: 0382 503.878-879-151
www.sanmatteo.org
Oncoematologia pediatrica - Dott. Franco Locatelli - tel. 0382 502848

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