Cancro della prostata, una scoperta tutta italiana per ridurre l’incidenza del 90%

Paola Sarno, N. 1/2 gennaio/febbraio 2009

Saverio Bettuzzi ha 50 anni, è Professore Straordinario di Biochimica presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università di Parma. Nel suo curriculum una Laurea in Biologia a Bologna e, nella stessa Università, un diploma universitario in Biochimica Marina e il Dottorato di Ricerca in Biochimica. Uno studioso tutto italiano, insomma, che dopo un lungo periodo di lavoro negli USA ha deciso di rientrare nel proprio paese e di mettere a frutto qui la sua esperienza. Tutto ciò lo ha reso autore di 49 pubblicazioni in lingua inglese e di circa 120 comunicazioni a congressi nazionali ed internazionali, con numerose collaborazioni di ricerca internazionali all’attivo. Lui e il suo gruppo di ricerca, composto da altri ricercatori dell’Ateneo parmense, (Federica Rizzi, Alessandro Silva, Mariangela Coletta, Daisy Corvetta, Marco Friggeri, Maria Giovanna Troglio, Ileana Ramazzina, Serena Davoli e Daniele De Rio) e dal gruppo dell’università di Modena e Reggio Emilia (Arnaldo Corti, Serenella Astancolle, Pierpaola Davalli e Davide Pellicani) e dell’Ospedale di Carpi (Maurizio Brausi) sono arrivati dopo diversi anni di lavoro ad una scoperta stupefacente: curando lesioni pre-neoplastiche alla prostata con estratti di tè verde è possibile ridurre l’incidenza di questa malattia del 90%, un tumore considerato letale quando in forma aggressiva. A Saverio Bettuzzi abbiamo chiesto di raccontarci la storia di questa straordinaria avventura, che, come lui è una scoperta tutta italiana.

Prof. Bettuzzi, il cancro alla prostata secondo quanto annunciato recentemente dalla società italiana di urologia, è ormai diventato la prima causa di morte oncologica in italia
L’incidenza del tumore alla prostata nella popolazione italiana va costantemente aumentando nel tempo. Oggi si tratta del tumore più diffuso in assoluto nella popolazione maschile. C’è discussione sul fatto che questa maggiore incidenza riscontrata sia anche frutto di un maggior numero di controlli (screening) effettuati dall’urologo e, quindi, di una maggiore efficienza diagnostica che rileva il problema in misura maggiore che in passato. E’ ovvio che se facciamo più attenzione a una cosa e la guardiamo meglio la vediamo anche di più. Da un lato questo è un grosso vantaggio perché in questo modo vengono diagnosticati tumori in forma non particolarmente avanzata.
Tempo fa un paziente andava dall’urologo solo quando aveva una sintomatologia conclamata. Adesso, a volte, il riscontro del cancro ala prostata, è occasionale, perché il paziente recandosi dall’urologo per altri motivi (un fastidio, un lieve disturbo), effettua anche un controllo che permette di rilevare l’informazione relativa alla lesione neoplasica.
C’è da dire, tuttavia, che negli Usa, per esempio, sono contrari a far fare screening di massa per il tumore della prostata, perché dal momento che non esiste una cura efficace per questa patologia in forma aggressiva e poiché quando viene diagnosticata, anche in una forma non avanzata, non c’è possibilità di stabilire l’esito finale, i pazienti vengono rimandati a casa nell’attesa di prendere successive decisioni terapeutiche. Questa terribile e vana attesa di cure senza speranza e ha fatto sì che aumentasse fra questi pazienti e in misura significativa il numero dei suicidi. Le persone cui era stata fatta questa diagnosi non riuscivano a gestire la condizione di avere un cancro, senza che per questo ci fosse una terapia, una cura certa. Si tratta purtroppo di dati scientificamente dimostrati, pubblicati su prestigiose riviste internazionali. Perciò c’è chi sostiene che fare uno screening di massa per scoprire un maggior numero di pazienti italiani risultati “positivi”, senza offrire possibilità terapeutiche di rilievo sia una specie di autogol. Soprattutto nel caso di riscontro di lesioni pre-neoplastiche, ovvero in forma iniziale, per le quali al momento non esiste alcuna terapia.
Con la scoperta che abbiamo fatto noi si possono offrire, invece, delle prospettive interessanti, perché, se l’evoluzione di questa neoplasia è molto lenta e la diagnosi viene posta in età avanzata, allora il cancro alla prostata rappresenta un obiettivo ideale per la chemioprevenzione.

Quali sono state le tappe dello studio effettuato da lei e dal suo gruppo di lavoro e come si è giunti alla scoperta?
Si è trattato essenzialmente di uno studio in tre tappe. Possiamo partire dal 2004, quando con la pubblicazione sull’importante rivista internazionale Carcinogenesis di dati di tipo preclinico su studi effettuati in colture cellulari in vitro e in vivo su modello animale, nel quale veniva riprodotto il cancro della prostata. Già a questo stadio del lavoro siamo riusciti a dimostrare che gli estratti del tè verde (le cosiddette “catechine”) erano efficaci in maniera specifica e selettiva nei confronti soprattutto di cellule nella fase iniziale della trasformazione neoplastica. Sembra incredibile tutto ciò: io stesso non ho ancora una risposta, ma i dati da noi raccolti suggerivano che gli estratti di tè verde erano in grado di provocare la morte per apoptosi selettiva delle cellule di cancro attraverso l’induzione della forma nucleare di una proteina dalle proprietà pro-apoptiche (Clusterin) che controlla la proliferazione dell’epitelio prostatico, mentre lasciava intatte le cellule benigne. Lo stesso risultato è stato riscontrato nel modello animale: anche qui il fatto stupefacente era un’elevatissima risposta, specifica e selettiva.
Ovviamente questo era anche un presupposto fondamentale per iniziare la seconda fase, quella della sperimentazione sull’uomo. Abbiamo infatti deciso subito che era necessario iniziare la fase clinica e testare l’attività degli estratti di tè verde anche sull’uomo. Avevamo bisogno di realizzare lo studio nel modo più rapido e meno costoso. Con un po’ di buona volontà siamo riusciti a mettere insieme una coorte di 60 volontari portatori di una lesione pre-neoplastica (PIN di alto grado) accertata mediante un esame anatomo-patologico di una sezione del tessuto prostatico mediante agobiopsia transrettale. In genere un anno dopo questa diagnosi il 30 per cento dei pazienti ha sviluppato un vero e proprio cancro alla prostata. Perciò i pazienti portatori di una lesione pre-neoplestica, hanno circa il 30 per cento di probabilità di ammalarsi di cancro alla prostata entro un anno e sono una popolazione ad alto rischio di sviluppo della patologia in forma conclamata e clinicamente rilevabile. Purtroppo per queste persone fino ad ora non c’era terapia possibile.
Il nostro esperimento è consistito nel dividere la coorte in due gruppi (30 più 30 persone) e far assumere al primo gruppo le catechine del tè verde e al secondo un placebo. Il risultato ottenuto, identico a quello riscontrato nel modello animale, è stato che – a distanza di un anno – solo 1 tumore è stato diagnosticato tra le persone alle quali era stato somministrato il tè verde, mentre fra i soggetti trattati solo con placebo ben 9 erano diventati portatori di un cancro alla prostata.
Una differenza talmente eccezionale che neanche noi ce la saremmo aspettata. I risultati di questo studio vennero pubblicati nel 2006 su Cancer Research, una delle migliori riviste internazionali di ricerca sul cancro, e ci dettero una grande notorietà, almeno negli Stati Uniti…
Tuttavia un altro problema doveva essere risolto: bisognava capire se la progressione del cancro alla prostata era stata solo ritardata o se il trattamento era riuscito a prevenire in modo definitivo la malattia. Per arrivare alla soluzione di questa importante domanda, siamo riusciti a convincere circa il 50 per cento dei pazienti di entrambi i bracci dello studio a sottoporsi a un’altra agobiopsia prostatica dopo 2 anni dalla sospensione del trattamento con gli estratti di tè verde. Il risultato al quale siamo giunti quest’anno è straordinario, perché solo un ulteriore cancro è stato diagnosticato nella coorte dei pazienti trattati con tè verde e due nel gruppo che aveva assunto il placebo: vale a dire che la proporzione si mantiene identica, con 11 cancri rilevati nel gruppo del placebo e solo 2 in quello che aveva preso gli estratti di tè verde. Il risultato, che è stato pubblicato quest’anno su European Urology. suggerisce quindi non tanto una attività di prevenzione ma piuttosto una terapia precoce delle lesioni iniziali, ovvero una strategia di approccio alla malattia completamente nuova.

Quale impatto in termini di management clinico e di costi sanitari potrebbe avere questa terapia precoce una volta introdotta nella prassi ordinaria?
Cambierebbe tutto, perché sarebbe possibile cominciare il trattamento con tè verde in pazienti che presentano lesioni pre-neoplastiche (o che sono ad alto rischio per ragioni legate all’età, alla familiarità o allo stile di vita) e diminuire l’incidenza delle forme conclamate di cancro alla prostata con la possibilità realistica di arrivare ad una riduzione complessiva di questa neoplasia pari all’80 per cento.
Anche i problemi sanitari sarebbero ridotti al minimo: la terapia con gli estratti di tè verde è testata, ben tollerata, naturale, ed è persino poco costoso realizzare gli estratti!
Sarebbe uno sconvolgimento anche negli scenari internazionali. Purtroppo in Italia le difficoltà finanziarie esistenti toccano pesantemente anche il budget della ricerca e non ci permettono di proseguire la ricerca su vasta scala. Infatti, uno studio di conferma su un numero più vasto di pazienti eseguito a livello europeo sarebbe stato possibile probabilmente con la somma di 3 milioni di euro in 5 anni. Una somma simile (3,7 milioni di dollari) è già stata stanziata ma purtroppo non qui da noi. Infatti un trial clinico imponente che ricalca perfettamente il nostro è già iniziato negli Stati Uniti, dove anche con investimenti dell’industria farmaceutica, stanno reclutato 300 pazienti con le stesse caratteristiche di quelli reclutati da noi ma in una popolazione geneticamente molto diversa rispetto a quella su cui noi abbiamo mosso i primi, ma decisivi passi. La terapia viene ora testata in un Paese dove sono presenti moltissime etnie, un contesto molto diverso da quello in cui abbiamo potuto muoverci noi.

Quali tempi saranno necessari perché questo approccio terapeutico venga impiegato come prassi ordinaria?
Difficile fare previsioni precise. Ci vorranno almeno 4-5 anni. Lo scopo dello studio americano è quello di ottenere l’approvazione da parte della FDA di quello che diverrà poi un farmaco vero e proprio e non più un supplemento nutrizionale prescritto dal medico urologo. Se lo studio avrà successo, ancora una volta i primi a trarne beneficio saranno però i pazienti americani, e non quelli italiani. Forse occorrerebbe riflettere seriamente su questo aspetto.

Interventi oggi possibili per il tumore della prostata
Tradizionalmente la prevenzione nei confronti del tumore della prostata viene realizzata eliminando i fattori di rischio che sono stati evidenziati dagli studi internazionali, cioè dieta ricca di grassi ed esposizione al cadmio, un metallo pesante, o a radiazioni. Fondamentale è anche lo screening oncologico, raccomandato soprattutto agli uomini che hanno famigliari colpiti da questa stessa forma di tumore.
Decidere quale sia il trattamento migliore per il carcinoma della prostata non e' sempre semplice e occorre prendere in considerazione diversi fattori, i più importanti dei quali sono senz'altro l'età del paziente, le sue condizioni generali e il grado o lo stadio del tumore. Questi ultimi due parametri indicano le probabilità che il tumore metastatizzi e se questo si e' già diffuso al di fuori della prostata. Poiché il carcinoma prostatico evolve spesso lentamente, in particolare nei pazienti più anziani, il medico potrebbe ritenere opportuno non procedere subito ad alcun trattamento, perché gli effetti collaterali della terapia potrebbero essere peggiori degli effetti della malattia stessa. In altri casi le opzioni terapeutiche che possono essere tentate sono la chirurgia, la radioterapia ed l’ormonoterapia.

LA CHIRURGIA
Gli interventi chirurgici che in genere vengono proposti possono essere:

1. Prostatectomia radicale con asportazione dei linfonodi pelvici.
   La prostatectomia radicale consiste nell'asportazione totale della ghiandola per via addominale o perineale. Questa procedura si esegue solo nei casi in cui il carcinoma non si sia diffuso ad altri organi e in pazienti giovani con tumore di grado elevato. L'intervento può causare a volte l'impotenza sessuale e l'incontinenza urinaria, anche se le moderne tecniche chirurgiche hanno permesso di ridurre la frequenza di tali complicazioni.
2. Prostatectomia trans uretrale
   Il trattamento chirurgico e' spesso inevitabile per rimuovere quella parte del tumore che ostruisce l'uretra, il canale che trasporta l'urina dalla vescica al pene. L'intervento più comune e' la prostatectomia transuretrale con enucleazione della prostata attraverso l'uretra. Si può eseguire in anestesia generale o epidurale.

LA RADIOTERAPIA

1. Radioterapia percutanea
   Le radiazioni ad alta energia vengono utilizzate per distruggere le cellule tumorali, cercando al tempo stesso di danneggiare il meno possibile le cellule normali. Il trattamento radioterapico del carcinoma della prostata prevede solitamente l'irradiazione esterna, ma in alcuni casi si può procedere anche a irradiazione interna. Il ciclo di terapia può protrarsi per alcune settimane. La durata dipende dal tipo del tumore, dalle sue dimensioni e dalla sua eventuale diffusione. Le complicazioni consistono più frequentemente in sintomatologia infiammatoria a carico dell'uretra del retto e della vescica.
2. Radioterapia interna (o intracavitaria)
   Allo stato attuale questa modalità radioterapica si usa in casi molto rari. Consiste nell'introduzione della sorgente radioattiva direttamente nel tumore in modo che la dose di irradiazione richiesta possa essere erogata lentamente in un certo arco di tempo. Gli impianti radioattivi vengono inseriti in anestesia totale e non vengono rimossi, ma la radioattività emessa diminuisce gradualmente fino a scomparire del tutto, per cui non c'e' alcun rischio che possiate nuocere a coloro che vi sono intorno.

L’ORMONOTERAPIA
Poiché il carcinoma prostatico è un tumore dipendente dagli ormoni maschili, gli androgeni, può essere curato mediante il loro abbattimento, detto deprivazione androgenica. Quest'ultima si può ottenere chirurgicamente con orchiectomia, ossia l'asportazione di uno o di entrambi i testicoli. All'intervento può seguire a volte l'applicazione di una protesi sintetica per mantenere la forma e l'aspetto dei testicoli. Spesso si preferisce semplificare ulteriormente l'intervento asportando la sola parte interna dei testicoli. Questa procedura, che si chiama orchiectomia subcapsulare, rende superfluo l'inserimento della protesi. Oggi viene proposta più semplicemente la deprivazione androgenica mediante farmaci. Questi farmaci sono di diversi tipi e possono agire in linea di massima o bloccando la produzione degli ormoni maschili a livello del sistema nervoso centrale oppure bloccandone l'azione a livello periferico. Inoltre essi possono essere utilizzati anche in associazione realizzando il cosiddetto blocco androgenico completo. I principali effetti collaterali della castrazione chimica sono: impotenza, vampate di calore, ritenzione idrica e per alcuni farmaci anche ginecomastia, disturbi gastrointestinali e insufficienza epatica.

Le terapie per le complicazioni

RADIOTERAPIA PER IL DOLORE OSSEO (trattamento palliativo)
Se il carcinoma della prostata ha invaso il tessuto osseo (metastasi), la radioterapia puo' essere effettuata per il controllo del dolore. In questo caso l'irradiazione verra' erogata sul tessuto osseo o sulla zona interessata. Molti pazienti riscontrano un certo miglioramento nell'arco di un paio di giorni, mentre altri devono attendere tre o quattro settimane. Nel contempo si possono assumere regolarmente dei farmaci analgesici, se necessario. La radioterapia per il trattamento del dolore osseo si effettua spesso in un'unica sessione, oppure può essere suddivisa in più cicli con dosi di irradiazione ridotte. Diversi sono comunque gli effetti collaterali anche di rilievo.

STRONZIO 89
Un trattamento relativamente nuovo viene ora applicato per trattare i pazienti con metastasi ossee usando un isotopo radioattivo che si chiama stronzio 89, che viene assorbito dal tessuto osseo invaso. L'isotopo viene somministrato mediante infusione in vena, di norma una vena del braccio, nel reparto per pazienti esterni. Non occorrono precauzioni particolari e, qualora il medico dovesse decidere per questo trattamento, è possibile comunque continuare a stare a contatto con gli altri, inclusi i bambini, senza alcun pericolo. La maggior parte dei pazienti avverte gli effetti del trattamento nell'arco di alcune settimane, anche se a volte il dolore può acuirsi prima di diminuire. Questa modalità di trattamento non e' disponibile presso tutti i centri e l'irradiazione locale rimane la forma più usata.

LA CHEMIOTERAPIA
Talvolta la malattia diventa ormone-resistente, ovvero non risponde più ai trattamenti ormonali. In questi casi è indicata una chemioterapia. Farmaci tradizionalmente utilizzati sono il docetaxel (ogni 21 giorni o settimanalmente) ed il mitoxantrone in associazione ad un cortisonico.
Difficilmente, comunque, se il tumore è di tipo aggressivo, queste forme tradizionalmente conosciute e opzioni di trattamento possono offrire delle reali speranze di cura. Si tratta quindi di intervenire per lenire tutta una serie di complicanze che il cancro alla prostata può portare con sé per migliorare la qualità di vita residua del paziente.

Indirizzi utili

Saverio Bettuzzi
Professore Straordinario di Biochimica presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università di Parma
Tel: 0521-903803
Email: saverio.bettuzzi@unipr.it

AZIENDA SANITARIA OSPEDALIERA SAN GIOVANNI BATTISTA (MOLINETTE)
Corso Bramante, 88/90 - 10126 Torino
Centralino: 011 6331633
Prenotazioni/informazioni: 011 633.2220-5906
www.molinette.piemonte.it
Urologia 1 - Prof. Alessandro Tizzani – tel. 011 6335581

POLICLINICO UNIVERSITARIO AGOSTINO GEMELLI
Largo Agostino Gemelli, 8 - 00168 Roma
Centralino: 06 30151
Prenotazioni/informazioni: 06 3551033.0-2
www.policlinicogemelli.it

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