I tumori neuroendocrini

Vera Lanza, n. 3 marzo 2009

I tumori neuroendocrini (NET nella dizione inglese) sono una patologia rara, due casi ogni 100mila italiani l’anno, derivano da cellule neuroendocrine e possono interessare ogni organo o tessuto del corpo umano. Colpiscono gli uomini così come le donne e aggrediscono sia adulti sia bambini, benché siano più numerosi fra gli adulti 40-45enni e gli anziani 70-75enni.
Quello che è certo è che i tumori neuroendocrini hanno mostrato negli ultimi 30 anni un continuo aumento di incidenza, mentre la loro sopravvivenza a 5 anni nel complesso non è migliorata col passare del tempo e delle ricerche. E’ quanto emerge dai dati del registro Americano (SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program registries del US National cancer Institute), che sono stati alla base delle riflessioni di oltre 100 ricercatori e medici specialisti che si sono riuniti alla fine del 2008 nell’Aula Unità Spinale dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda di Milano, dove ha avuto luogo l’incontro scientifico, incentrato sul tema della diagnosi e della terapia dei tumori neuroendocrini, dal titolo “Focus sui tumori neuroendocrini. Tra classificazioni, linee guida e ricerca di base: un percorso multidisciplinare in progress”.
Il convegno è stato l’occasione per uno scambio di esperienze e informazioni sui tumori neuroendocrini, mettendo in relazione specialisti di diversa cultura che trattano pazienti affetti da tumore neuroendocrino con esperti nazionali ed internazionali.
Durante l’incontro, presieduto e coordinato dalla Professoressa Paola Loli, Direttore della S.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda do Milano, che ci accompagnerà in questo approfondimento insieme alla dottoressa Erika Grossrubatscher, si è discusso delle possibili prospettive di terapia. Ai lavori ha partecipato anche un ospite d’eccezione, il Professor Ashley Grossman dell’Università di Londra, Presidente dell’Associazione Europea di Neuroendocrinologia.
Come ha raccontato la professoressa Paola Loli, negli ultimi anni alcune società scientifiche e gruppi multidisciplinari di esperti internazionali hanno interpretato l’esigenza, diffusa fra specialisti di differente cultura, di disporre di standard di riferimento per la classificazione, la diagnosi e la gestione dei tumori neuroendocrini, stabilendo linee di consenso o linee guida che si avvalgono delle più recenti acquisizioni in termini di diagnosi e terapia di questi rari tumori. Tuttavia, in rapporto alla relativa rarità di questa patologia, permane una carenza di studi “evidence based” e non sembra attualmente raggiungibile un completo consenso su molti aspetti della gestione dei tumori neuroendocrini. “L’obiettivo dell’incontro – ha spiegato - è creare interesse e scambio di esperienze su questa patologia, mettendo in relazione specialisti di diversa cultura che trattano pazienti affetti da tumore neuroendocrino con esperti nazionali e internazionali, focalizzando l’interesse su alcuni temi particolari, quali: la recente proposta di classificazione dei tumori neuroendocrini secondo il criterio TNM alla ricerca di indicatori prognostici significativi; il carcinoide bronchiale, di cui gli indicatori prognostici sono tuttora oggetto di dibattito e la scelta di strategie terapeutiche e di follow up è ancora molto variabile nei diversi centri di riferimento. Ed ancora, nell’ambito dei tumori pancreatici, la presentazione dell’insulinoma, la problematica della diagnosi di gastrinoma, e infine la gestione del paziente con un tumore neuroendocrino pancreatico di riscontro incidentale, le innovazioni in tema di terapia chirurgica dei tumori pancreatici e terapia medica dei tumori neuroendocrini in generale”. I sintomi con cui questi tumori si presentano sono spesso aspecifici, ciò può condizionare un ritardo nella diagnosi. Se individuati in tempo e trattati bene questi tumori possono essere guaribili, ma i pazienti sono ancora troppo spesso, orfani di cure. La diagnosi precoce riguarda appena il 35-40% dei casi. I tumori neuroendocrini sono ancora poco conosciuti, di difficile approccio diagnostico e terapeutico. Attualmente non esistono sistemi classificativi e di stadiazione uniformemente condivisi. Recentemente alcuni esperti della European Neuroendocrine Tumor Society hanno proposto un nuovo sistema classificativo, simile a quello generalmente utilizzato per altre neoplasie, basato sul sistema TNM, ovvero che considera l’estensione del tumore primitivo (T), la presenza di secondarismi linfonodali (N) e di metastasi a distanza (M) , dividendo i tumori in stadi (stadio I, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IV). Da alcune esperienze, tuttavia ancora limitate, sembrerebbe emergere una miglior correlazione di questo nuovo sistema classificativo TNM con la sopravvivenza rispetto alla precedente classificazione WHO. Il sistema classificativo TNM inoltre introduce nella classificazione dei NET il “grading”, sulla base del numero di mitosi e della percentule di antigene di proliferazione Ki-67, fornendo un ulteriore importante elemento prognostico, che può aiutare il clinico anche per decidere il tipo di condotta terapeutica da adottare.

Nuove terapie nei tumori neuroendocrini
Ashley Grossman dell’Università di Londra, Presidente dell’Associazione Europea di Neuroendocrinologia.
Come ha messo in evidenza Ashley Grossman nella sua relazione, le nuove terapie attualmente in studio nell’ambito dei NET sono: pasireotide, temozolamide, RAD001, imatinib, sunitinib, bevacizumab. Ma vediamo nel dettaglio di cosa si tratta.
SOM 230 (pasireotide)- E’ il nuovo analogo della somatostatina attualmente in studio. Rispetto agli analoghi della somatostatina già da tempo in uso clinico (octreotide e lanreotide) ha capacità di legame con 4 diversi sottotipi recettoriali della somatostatina (sottotipo 1,2,3 e 5). Da alcune iniziali esperienze si è osservato come in pazienti con sindrome da carcinoide resistenti alla terapia con octreotide LAR, l’introduzione di pasireotide portasse ad una risposta sintomatica nel 27% dei casi (kvols 2006), quindi potrebbe essere utile soprattutto in quei pazienti refrattari alla terapia con analoghi tradizionali. Inoltre questo nuovo analogo sembrerebbe anche in grado di causare apoptosi (il processo di “morte cellulare programmata”).
Temozolomide - E’ un nuovo chemioterapico appartenente alla classe degli “agenti alchilanti” in grado di legarsi al DNA e bloccare la divisione cellulare rallentando la crescita del tumore. E’ somministrabile per via orale e dalle prime esperienze sembrerebbe essere promettente nell’ambito dei NET permettendo una risposta obiettiva tumorale nel 14-45% dei casi
RAD001 - Vi è evidenza nei Net di un'aberrante trasmissione di segnale attraverso la via Akt-mTOR, che è implicata nel mantenimento della “cell viability”, nella stimolazione della crescita cellulare, nella divisione cellulare e nell’angiogenesi. Recenti dati dimostrano che un inibitore di mTOR come everolimus (RAD001, Novartis) può avere potenti effetti antitumorali, particolarmente nei tumori delle insule pancreatiche. Nello studio pilota di Yao 2008 il 17% dei pazienti con carcinoide e il 27% dei pazienti con carcinona endocrino del pancreas mostravano risposte obiettive parziali.
Imatinib, sunitinib, sorafenib - Sulla base del fatto che nei NET vi è un’iperattivazione dei recettori dei fattori di crescita, un numero di trial con inibitori dei recettori della tirosin chinasi, come imatinib e sunitinib ha mostrato risultati positivi in trial di fase II, particolarmente nei carcinomi endocrini del pancreas. Parte della risposta a tali agenti può essere dovuta alla loro azione antagonista di una serie di recettori di fattori di crescita endotelio-vascolari (VEGF-R), e questo è anche il razionale per sperimentare l’anticorpo monoclonale anti VEGF-R, bevacizumab. I risultati fino ad ora ottenuti con i farmaci che bloccano i recettori dei fattori di crescita in monoterapia tuttavia non sembrano essere particolarmente incoraggianti, ma verosimilmente questi farmaci potranno avere maggior spazio nelle terapie combinanti.
Senza dubbio un miglioramento delle conoscenze dell’eziopatogenesi e dei meccanismi molecolari coinvolti nella proliferazione e differenziazione dei tumori neuroendocrini permetterà di sviluppare terapie “targeted” sempre più specifiche e possibilmente efficaci.

I tumori neuroendocrini metastatici: la bioterapia
La bioterapia con analoghi della somatostatina e interferone ha come obiettivo principale quello di controllare la sintomatologia da iperincrezione ormonale, migliorando la qualità della vita e di migliorare la sopravvivenza riducendo la secrezione di ormoni e rallentando la progressione della crescita tumorale. Ne ha parlato la professoressa Paola Loli, Direttore S.C. Endocrinologia dell’Ospedale Niguarda Cà Granda, nel suo intervento. In commercio sono disponibili diverse formulazioni di analogo della somatostatina: octreotide somministrabile per via sc più volte nel corso della giornata, le forme long acting lanreotide LA e octreotide LAR somministrabili per via intramuscolare ogni 2 o 4 settimane e il lanreotide autogel somministrabile per via sc profonda ogni 4-6 settimane. Gli analoghi della somatostatina sono farmaci che agiscono legandosi ai recettori della somatostatina e in particolar modo al sottotipo recettoriale 2. Il razionale del loro impiego clinico è l’espressione nei tumori neuroendocrini dei recettori della somatostatina. Mentre è indiscussa l’efficacia di questi farmaci nel controllo della sintomatologia e della ipersecrezione ormonale, una riduzione della massa tumorale si può ottenere solo nel 3-7% dei casi. E’ però anche vero che se si considerano solo gli studi condotti su pazienti con malattia in progressione, l’impiego degli analoghi della somatostatina permette una stabilizzazione di malattia nel 26-75% dei casi per 6-24 mesi. In quei pochi studi in cui viene valutato l’impatto degli analoghi della somatostatina sulla sopravvivenza sembrerebbe esserci un aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con analoghi della somatostatina. Attualmente non sono ancora stati individuati fattori predittivi certi di risposta alla terapia con analoghi della somatostatina. Quanto sappiamo fino ad ora sulla terapia con analoghi della somatostatina nei NET deriva da molteplici studi clinici che presentano diversi punti critici: si tratta per lo più di studi retrospettivi, in cui raramente l’end point primario è la mortalità o il tempo di progressione di malattia, in cui sono spesse studiate casistiche eterogenee di tumori, in cui i criteri di inclusione spesso non sono bene standardizzati, e in cui sovente sono inclusi pazienti che assumo farmaci a differenti dosaggio e con una diversa durata di trattamento, e in cui manca un gruppo di controllo con placebo. Per superare parte di queste critiche sono attualmente in corso due studi prospettici multicentrici, randomizzati, di confronto con placebo per valutare gli effetti antiproliferativi di octreotide LAR e lanreotide autogel.
Gli studi con interferone soffrono delle stesse limitazioni di quelli con analogo della somatostatina con percentuali di risposta obiettiva sovrapponibili a quelle ottenute con analoghi della somatostatina, ma a costo di effetti collaterali molto più severi. Alcuni autori hanno sperimentato una terapia di associazione di analogo della somatostatina e interferone, partendo dal presupposto che i due farmaci hanno una modalità di azione diversa, anche allo scopo di poter utilizzare dosi più basse di interferone al fine di ridurre gli effetti collaterali. In realtà negli studi di confronto tra la terapia combinata e la terapia verso il solo analogo della somatostatina non sono emerse significative differenze nella risposta tumorale, biochimica, sintomatica e nella sopravvivenza, mentre si è osservato un aumentato numero di effetti collaterali. Si può quindi concludere che la bioterapia con i farmaci attualmente in commercio è molto efficace sui sintomi, migliora la qualità della vita, può indurre stabilizzazione tumorale fin nel 50% dei casi, forse potrebbe migliorare la sopravvivenza, se effettuata con analoghi della somatostatina è gravata da minor effetti collaterale rispetto ad una terapia con interferone e non ci sono vantaggi nell’associare analogo della somatostatina e interferone come terapia di prima linea.

Trattamento chirurgico delle metastasi e trapianto di fegato
Si è soffermato sul trattamento chirurgico delle metastasi e trapianto di fegato il professor Luciano Giorgio De Carlis, Responsabile della Struttura Semplice Trapianto di Fegato presso l’A.O. Ospedale Niguarda Ca’ Granda, intervenuto alla Tavola rotonda sulla gestione dei tumori neuroendocrini metastatici.
Circa il 46-93% dei pazienti con tumore neuroendocrino sviluppa metastasi epatiche che in 2/3 dei casi sono multiple e bilobari. Per il loro trattamento disponiamo di provvedimenti medici, chemioterapici, radiologi e chirurgici. I trattamenti chirurgici prevedono la resezione epatica con intento curativo o palliativo e il trapianto di fegato con intento curativo. La resezione epatica radicale (con asportazione di >90% della massa tumorale) raddoppia la percentuale di sopravvivenza a 5 anni, mentre l’asportazione <90% della massa tumorale appare sovrapponibile ai paziente non resecati, anche se può portare ad una vantaggio sulla sintomatologia. La resezione epatica è gravata da un’alta percentuale di recidive. Il trapianto di fegato può essere considerato solo se vengono rispettati alcuni requisiti stringenti quali la conferma istologica della natura e del grading del tumore primitivo (carcinoide; basso grado), l’invasione metastatica del parenchima < 50%, una malattia stabile negli ultimi 6 mesi prima del trapianto, un’età <55 anni, l’assenza di malattia extraepatica (ad eccezione dei linfonodi asportabili), la completa asportazione del tumore primitivo. I risultati del trapianto di fegato appaiono incoraggianti e in alcune esperienze si ottiene una sopravvivenza a 5 anni del 90% e una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 77%. Tuttavia esistono ancora dei limiti, quali l’assenza di linee guida di riferimento (selezione dei pazienti, criteri di trapiantabilità) e l’assenza di fattori prognostici noti, inoltre i risultati delle varie casistiche a confronto appaiono molto contrastanti.

Terapie innovative chirurgiche
Nel 1996 Gagner ha introdotto anche per le lesioni del pancreas endocrino la tecnica chirurgica laparoscopica ovvero quella che viene definita chirurgia mini invasiva. Come ha messo in evidenza nella sua relazione il Dottor Marco Boniardi Dirigente Medico di primo livello SC Chirurgia Generale e videolaparoscopia AO Ospedale Niguarda Cà Granda Milano, tale approccio chirurgico offre degli indiscussi vantaggi rispetto alla chirurgia laparotomia tradizionale: è una procedura associata ad un minor trauma di parete, permette una riduzione del dolore postoperatorio, della degenza ospedaliera postoperatoria ed un ritorno più precoce alla vita sociale-lavorativa. A fare una panoramica sulle nuove terapie chirurgiche è stato il dottor Marco Boniardi. Questi ha sottolineato come alcuni tumori neuroendocrini pancreatici hanno caratteristiche che rendono le lesioni canditati ideali per l’approccio mininvasivo (lesione unica, di piccole dimensioni, di natura benigna). In particolar modo in circa 90% dei casi di insulinoma sono presenti queste caratteristiche; pertanto l’insulinoma costituisce la neoplasia endocrina pancreatica più frequentemente trattata con l’approccio mininvasivo. Sono invece controindicazioni all’approccio mininvasivo: le lesioni multiple diffuse (neoplasia endocrina multipla di tipo I, MEN I), la sospetta malignità con infiltrazione vascolare o linfoadenopatia secondaria, eventuali pregresse laparotomie a carico dell’addome superiore, la diatesi coagulativa, le pneumopatie restrittive. La tecnica laparoscopica può anche essere associata alla chirurgia robotica che offre considerevoli vantaggi quali una visione tridimensionale, la stabilità dell’immagine e una migliore manovrabilità degli strumenti robotici.

Il carcinoide bronchiale
Il polmone rappresenta una delle sedi più frequenti dei tumori endocrini. Circa il 25% di tutti i carcinoidi origina nel polmone; sebbene solo 1-2% di tutti i tumori del polmone è costituito da carcinoidi. La maggior parte dei carcinoidi bronchiali appartiene al gruppo dei carcinoidi tipici (76-89%). Spesso i carcinoidi bronchiali sono riscontrati ad uno stadio iniziale e la chirurgia può essere fatta con intento curativo. Numerosi studi hanno ricercato eventuali fattori prognostici (tipo istologico, metastasasi linfonodali, Ki-67, numero di mitosi, sede del tumore, dimensione del tumore, tipo di intervento chirurgico, ecc) nell’ambito dei carcinoidi bronchiali con risultati non sempre univoci. Per lo più vi è accordo nell’individuare nel tipo istologico (carcinoide tipico vs atipico) il principale elemento prognostico di sopravvivenza. Il coinvolgimento linfonodale sembrerebbe avere un impatto prognostico soprattutto nel carcinoide atipico. La terapia chirurgica rappresenta l’opzione terapeutica principale dei carcinoidi bronchiali. L’impiego di una procedura endoscopica ha una applicazione limitata in quei pazienti non candidabili ad una procedura chirurgica, anche se è stato ipotizzato un impiego in carcinoidi bronchiali di piccole dimensioni, a crescita intraluminale, senza evidenza radiologica di infiltrazione extraluminale e/o invasione linfonodale.

Indirizzi utili

AZIENDA OSPEDALIERA OSPEDALE NIGUARDA CA' GRANDA
Piazza Ospedale Maggiore, 3 - 20162 Milano
Centralino: 02 64441
Prenotazioni/informazioni: 02 64442777
www.ospedaleniguarda.it
Endocrinologia - Dott.ssa Paola Loli – tel. 02 64442208

ISTITUTO NAZIONALE NEUROLOGICO CARLO BESTA
via Celoria, 11 - 20133 Milano
Centralino: 02 23941
www.istituto-besta.it

AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA DI VERONA
Piazzale A. Stefani 1 - 37126 Verona
Centralino: 045 8121111
Prenotazioni/informazioni: 045 812.3200-4086-2178-4848
www.ospedaliverona.it

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