Senza bisturi per il tumore gastrico iniziale

Lara Bettinzoli, n. 3 marzo 2009

La terapia d’elezione per la cura del tumore dello stomaco è generalmente quella chirurgica. Se il tumore è già esteso e in una fase avanzata si rende necessario asportare tutto lo stomaco ed eventualmente anche gli organi vicini (milza, parti dell’intestino, del fegato o del pancreas).
Se invece il tumore è di piccole dimensioni viene tolta la parte malata dello stomaco tramite resezione.
La novità terapeutica che giunge dal lontano Giappone e che è stata accolta ed applicata, da qualche anno, presso L’Unità Operativa di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva di Forlì, diretta dal Prof. Enrico Ricci, permette la dissezione per via endoscopica del tumore gastrico allo stadio iniziale, senza intervento chirurgico. Unica caratteristica richiesta per questo tipo di intervento: il tumore deve essere nella fase iniziale, quando cioè, le sole parti colpite dalle cellule neoplastiche sono la mucosa e la sottomucosa dell’organo.
Il Prof. Ricci e alcuni collaboratori della sua equipe di lavoro, il Dr. Alessandro Casadei e la Dr.ssa Ilaria Manzi, ci spiegano in cosa consiste questa metodica terapeutica e a quali “casi” può essere applicata.
“La tecnica – ci spiega il Dr. Casadei - che prende il nome di mucosectomia (Endoscopic Mucosal Resection, EMR), nasce in Giappone negli anni ’90. L’avvento della EMR ha radicalmente mutato l’approccio endoscopico alle lesioni mucose del canale alimentare (esofago, stomaco, tenue, colon), prima esclusivamente tipizzabili attraverso l’approfondimento bioptico, conferendo contemporaneamente possibilità diagnostiche e terapeutiche. La metodica consente di rimuovere con l’impiego di una ansa diatermica una quantità variabile di tessuto limitata alla mucosa (la resezione comprende la mucosa e la muscolaris mucosae e, frequentemente, parte o anche tutta la sottomucosa con possibilità di consegnare al patologo cospicue porzioni di tessuto con notevole miglioramento della accuratezza diagnostica) ed è in grado di “curare” il cancro, quando riscontrato nei suoi stadi più iniziali, early, sostituendosi in alcuni casi alla chirurgia. I vantaggi della EMR rispetto alla chirurgia sono costituiti da una migliore qualità di vita per il paziente e da una riduzione della mortalità, morbilità, tempi di ospedalizzazione e costi. Requisiti essenziali per l’effettuazione della EMR sono rappresentati dalla iniezione sottomucosa di appropriate sostanze inerti al fine di scollare gli strati superficiali della parete da quelli sottostanti, step che precede quello della resezione vera e propria, dalla assenza di metastasi LN (N0, anche se recenti studi documentano l’impiego consensuale della EMR e della linfoadenectomia laparoscopica) e dalla mancanza di infiltrazione della sottomucosa (Sm; peraltro la maggior parte degli Autori risulta concorde nell’affermare che l’interessamento di Sm1, pur aumentando il rischio di metastasi linfonodali, non controindica il trattamento endoscopico). La mucosectomia può avvenire con o senza suzione e comprende diverse modalità di esecuzione di cui quelle maggiormente in uso sono rappresentate dal lift and cut, dalla strip-off biopsy e dall’uso di cappucci o legatori. Come tutte le metodiche interventistiche anche la EMR è gravata da un rischio di complicanze, direttamente correlato alle dimensioni ed alla sede della lesione nonché alla esperienza dell’operatore, di cui quelle più importanti sono rappresentate dal sanguinamento (sino al 10%, solitamente precoce, procedurale, ed in genere trattabile con esclusiva emostasi endoscopica) e dalla perforazione (sino al 5%, sovente risolvibile con terapia conservativa o endoscopica). La resezione endoscopica può avvenire en-bloc o piece-meal con significativa riduzione, in quest’ultimo caso, delle percentuali di radicalità ed aumentato rischio di recidiva: al crescere delle dimensioni della lesione si riduce progressivamente la possibilità di trattamento en-bloc. La resezione piece-meal da un lato ostacola una accurata visione della sede della lesione, soprattutto in caso di sanguinamento, con compromessa valutazione circa una eventuale completa radicalità dell’intervento, dall’altro non consente al patologo di fornire precise informazioni sui tessuti esaminati riguardo ai margini ed alla profondità di diffusione della neoplasia. I limiti tecnici, in particolare le dimensioni delle lesioni, costituiscono un importante fattore di ostacolo al trattamento endoscopico; pertanto la maggior parte degli sviluppi tecnologici degli ultimi anni sono stati volti alla realizzazione di accessori in grado di superare l’handicap dimensionale. Da tutti questi sforzi è scaturita una nuova metodica di mucosectomia che costituisce una evoluzione della EMR e che prende il nome di Endoscopic Submucosal Dissection (ESD); questa metodica si basa su una serie di steps successivi di cui i più importanti sono rappresentati dalla iniezione sottomucosa, dalla incisione e dalla dissezione. Diversamente dalla EMR l’endoscopista non utilizza per la resezione l’ansa ma aghi diatermici dedicati opportunamente “sagomati” che a seconda del terminale presentano diverse denominazioni: IT-Knife, Hook-Knife, Triangle-Knife, Flex-Knife. Al contrario della EMR la ESD si basa su un concetto tipicamente chirurgico: una volta individuata e caratterizzata una lesione l’ago diatermico viene utilizzato come un bisturi per incidere la mucosa sana intorno alla lesione ed esporre la sottomucosa che verrà progressivamente resecata sino ad ottenere il pezzo intero di parete interessata dal processo neoplastico. I vantaggi della ESD rispetto alla EMR consistono nella possibilità di rimuovere en bloc porzioni di mucosa di maggiori dimensioni, riducendo in tal modo il rischio di non radicalità e di recidiva (più elevate percentuali di sopravvivenza) e consentendo di poter fornire al patologo un unico “pezzo operatorio” a margini ben definiti con maggiore facilità di definizione della estensione e della eventuale completa risoluzione della malattia; gli svantaggi sono invece rappresentati da una più lunga curva di apprendimento della metodica, con necessità di training più prolungati, da una maggior durata del tempo di resezione e da più elevate percentuali di complicanze, tutti inconvenienti che tendono a ridursi progressivamente con l’esperienza dell’operatore. La EMR ha dunque rappresentato un momento di grande progresso nel panorama endoscopico; tale tecnica ha però dimostrato dei limiti sostanziali, legati essenzialmente alle dimensioni della lesione ed alla precisione della resezione, in parte superati dalla ESD. Proprio alla luce di queste differenze si è cercato di stabilire delle linee guida circa le più opportune modalità di resezione degli EGC ma, soprattutto in occidente dove peraltro la ESD sembra presentare maggiori problemi di diffusione anche in rapporto a maggiori difficoltà di training, non è stato possibile addivenire ad una uniformità di comportamento. In ogni caso recenti studi giapponesi hanno indicato che in caso di lesioni < 10 mm è consigliabile utilizzare la EMR, in caso di lesioni < 20 mm è opportuno l’impiego della ESD ma è possibile utilizzare anche la EMR, infine in caso di lesioni > 20 mm è fortemente indicato l’impiego della ESD”.

Quanti casi avete trattato con dissezione endoscopica?
Presso la nostra Unità Operativa di Gastroenterologia dell’Ospedale G.B. Morgagni di Forlì abbiamo trattato 30 casi, alcuni con EMR ed altri con ESD; nessuno di questi pazienti, tutti attualmente in follow up, ha presentato complicanze maggiori.

In quali altri centri italiani è praticata questa tecnica?
In pochi altri centri tra cui possiamo ricordare l’Humanitas di Milano, le Molinette di Torino e l’Ospedale Maresca di Torre del Greco.

La mucosectomia, sia essa EMR o ESD, può divenire il trattamento di scelta degli EGC anche in Europa ed in Nord America analogamente a quanto accade in Giappone ove dal 2001 per questo tipo di malattia gli interventi endoscopici hanno numericamente superato quelli chirurgici?
Sicuramente si a patto che esista una accurata selezione dei pazienti (indispensabile per migliorare gli outcomes clinici), un aumento della accuratezza diagnostica (cromoscopia, magnificazione, NBI, FICE, EUS) unitamente a progressi tecnologici con possibilità di resezione en-bloc delle lesioni (maggiore radicalità, minore probabilità di recidiva), un elevato livello di esperienza degli operatori (training!) ed infine una stretta collaborazione tra i vari specialisti con gestione multidisciplinare del paziente (gastroenterologo, patologo, chirurgo, radiologo, oncologo). Peraltro occorre tenere ben presente che la EMR e la ESD non sono solo indagini diagnostiche ma anche operative e sono gravate in ogni caso da una inevitabile percentuale di complicanze: tocca a noi operatori fare tutto il possibile, in termini di aggiornamento ed impegno professionale, per cercare di ridurre queste percentuali onde collocarle entro un range accettabile di costo/beneficio per il paziente.

Chi può essere sottoposto a questo intervento?
Il problema non riguarda tanto il paziente quanto la lesione che si deve trattare. I criteri indicati per la resezione endoscopica dell’EGC nell’era della EMR erano maggiormente restrittivi di quelli attuali e comprendevano tumori ben differenziati con interessamento esclusivo della mucosa, < 20 mm, senza evidenza di ulcerazioni all’esame istologico. Osservazioni cliniche successive hanno evidenziato come le indicazioni codificate per la EMR risultassero troppo rigide e potevano condurre ad interventi chirurgici non necessari; pertanto sono stati proposti criteri estensivi per il trattamento endoscopico riguardanti le dimensioni > 20 mm, la presenza istologica di ulcerazioni, il grado di differenziazione della neoplasia, l’invasione linfatica e l’interessamento degli strati superficiali della sottomucosa (Sm 1). L’associazione tra questi nuovi criteri e l’avvento della ESD ha infine condotto alla proposta di nuove linee guida per cui rientrano nell’ambito della resezione endoscopica anche lesioni mucose ulcerate istologicamente < 30 mm e lesioni sottomucose (Sm1) anch’esse < 30 mm; le lesioni indifferenziate < 20 mm costituiscono una zona grigia e sono ancora oggetto di studio non tanto per il rischio di metastatizzazione quanto per la difficoltà di eseguire una resezione en-bloc. Per la verità non tutti gli Autori sono pienamente d’accordo con queste linee guida tanto che anche tra gli stessi giapponesi hanno iniziato a comparire studi che sottolineano il rischio di metastasi linfonodali in caso di interessamento della sottomucosa seppur anche solamente degli strati superficiali. Accanto a questi imprescindibili criteri occorre sottolineare che esistono anche dei limiti tecnici (localizzazione della lesione interessante la piccola curva sottocardiale e la parete posteriore del corpo prossimale), dei limiti riguardanti il paziente (età e condizioni cliniche) ed infine dei limiti riguardanti l’operatore (training ed esperienza).

Trattamenti endoscopici alternativi alla mucosectomia
Sono sempre maggiori i pazienti con EGC che non possono essere trattati chirurgicamente o con resezione endoscopica causa l’alto rischio interventistico correlato alla età media avanzata o a gravi comorbidità; in questi casi non esiste un trattamento di elezione. Cosa fare in questi casi? Numerosi studi hanno indicato nella cauterizzazione termica la scelta migliore; in particolare, ridottosi progressivamente il ruolo della laser-terapia, si è sempre più diffuso l’utilizzo del gas argon (Argon Plasma Coagulation, APC). Il limite maggiore di questo tipo di trattamento risiede nella mancata tipizzazione istologica; altro problema è costituito dal fatto che non esistono delle modalità di trattamento standardizzate anche se alcuni studi indicano come caratteristiche ottimali un flusso di gas argon pari a 2 l/min, una potenza di 60 W ed un tempo di irradiazione di almeno 15 s/cm2 (per timing superiori a 15 secondi è possibile un trattamento della sottomucosa). Le indicazioni all’impiego esclusivo dell’APC negli EGC sono dunque rappresentate dalla impossibilità della resezione endoscopica e del trattamento chirurgico (unitamente ai casi in cui il paziente, adeguatamente edotto, opti per questa metodica terapeutica); viceversa l’APC costituisce solitamente il completamento di una resezione endoscopica o può essere utilizzata in caso di trattamento di una recidiva in corso di follow up (valutando però adeguatamente l’ipotesi chirurgica e quella resettiva endoscopica).

Come diagnosticare un tumore gastrico in fase early
L’endoscopia rappresenta il gold standard per la diagnosi del tumore gastrico in fase early. La cromoendoscopia, ovvero l’impiego di coloranti della mucosa gastrica nel corso della indagine endoscopica, è volta a rendere più evidenti, attraverso un maggior contrasto di immagini, le aree precedentemente indicate permettendo pertanto di stabilire, con maggiore accuratezza, le caratteristiche delle lesioni (dimensioni, superficie, margini); la metodica risulta essere rapida, semplice, sicura, economica, altamente cost-effective. Una metodica elettronica basata sulla elaborazione delle immagini, che consente di ottenere risultati praticamente sovrapponibili alla colorazione, è rappresentata dall’imaging a banda stretta (NBI, FICE) che permette l’analisi contemporanea della superficie mucosa e della trama vascolare attraverso l’utilizzo di tre bande luminose a lunghezza ristretta nei colori rosso, verde e blu (RGB). L’endoscopia avanzata rappresenta una evoluzione della endoscopia convenzionale e comprende l’alta risoluzione e la magnificazione, metodiche ben distinte tra loro anche se talora erroneamente considerate in maniera univoca; la differenza fondamentale tra queste due tecniche risiede nel fatto che l’alta risoluzione migliora la capacità di distinguere i dettagli mentre la magnificazione ingrandisce le immagini L’endoscopia avanzata permette di evidenziare accuratamente la superficie della mucosa gastrica.

Terapie d’elezione per la cura del tumore gastrico
La resezione chirurgica rimane l’unica procedura curativa per il cancro gastrico avanzato; i notevoli sviluppi in ambito chirurgico, anestesiologico e chemioterapico, hanno condotto allo sviluppo di tecniche chirurgiche, sovente implicanti interventi di lunga durata, volte anche al trattamento di neoplasie gastriche diffuse ai linfonodi e ad altri organi (chemioipertermia). A differenza della radioterapia, che non ha mostrato significativi miglioramenti della sopravvivenza, la chemioterapia ha consentito di ottenere brillanti risultati; l’uso più promettente della chemioterapia combinata sembra essere quello in supporto alla resezione chirurgica con significativo miglioramento della sopravvivenza ad un anno dall’intervento in pazienti con linfonodi positivi. Il ruolo della endoscopia, inizialmente esclusivamente diagnostico e successivamente anche palliativo nelle forme avanzate (terapia fotodinamica, laser, argon plasma coagulation (APC), posizionamento di stents), ha assunto nell’ultimo decennio una importanza sempre maggiore grazie allo sviluppo di tecniche innovative (Endoscopic Mucosal Resection, EMR) con possibilità di trattamento radicale delle lesioni early limitate alla mucosa ed agli strati superficiali della sottomucosa. Presupposto imprescindibile per l’impiego della EMR è costituito dallo stadio early della lesione e conseguentemente da una diagnosi precoce.

Ai giapponesi il primato
Il Giappone detiene il primato mondiale di casi di tumore allo stomaco. Le possibili cause sono state identificate soprattutto nei fattori ambientali e di questi i più importanti sono essenzialmente tre:

• la maggior assunzione di cibi conservati col sale o tramite affumicatura; l’elevato apporto alimentare di sale si associa ad alti tassi di gastrite atrofica (che a lungo andare può condurre alla metaplasia intestinale ed alla displasia, mutamenti della mucosa che possono predisporre alla insorgenza del cancro gastrico) e determina inoltre un aumento del potere mutageno dei derivati nitrosati contenuti in certi cibi;
• l’infezione da Helicobacter Pylori che sembra interessare sino al 50% della popolazione adulta;
• il fumo, particolarmente diffuso tra la popolazione maschile.

Nelle ultime decadi la variazione delle abitudini alimentari e voluttuarie della popolazione e l’attenzione diagnostico-terapeutica posta dai medici specialisti giapponesi al problema, con conseguente incremento della diagnosi precoce, ha condotto ad una diminuzione dell’incidenza e della mortalità del cancro gastrico.

Prevenire è meglio che curare…
Ovviamente si, ci conferma il Dr. Casadei, il problema vero è come effettuare la prevenzione. La prevenzione migliore consiste nella eliminazione dei fattori di rischio ambientali sopra elencati per cui dovrebbero essere raccomandate diete ricche di frutta e verdura con basso apporto di sale e cibi conservati; il fumo dovrebbe essere proscritto. L’eradicazione dell’Helicobacter Pilory allo scopo di prevenire il cancro gastrico appare imprescindibile nei pazienti ad alto rischio (storia familiare positiva, pregressa storia di cancro gastrico, gastrite atrofica, metaplasia intestinale, gastroresezione, ect). Per quanto riguarda screening di massa, quali quelli effettuati in Giappone a partire dal lontano 1962, la prevalenza assai più bassa del cancro gastrico nei paesi occidentali rispetto a quelli orientali, unitamente a costi assai elevati per indagini di questo tipo, rende assai discutibili controlli di routine nelle nostre realtà in pazienti asintomatici; sono attualmente in commercio kit per valutazioni sierologiche, quali anticorpi anti Helicobacter Pilory e pepsinogeno, che potrebbero consentire di effettuare indagini endoscopiche mirate su pazienti selezionati. Nei pazienti ad alto rischio di cancro gastrico, quali quelli con poliposi adenomatosa familiare, lo screening endoscopico è assolutamente raccomandato; ovviamente pazienti già sottoposti a controlli endoscopici con riscontro di specifiche caratteristiche isto-bioptiche (gastrite cronica attiva con metaplasia, displasia , adenomi) dovranno essere sottoposti ad un preciso follow up secondo il timing indicato dalle linee guida.

Indirizzi utili
Dott. Alessandro Casadei – Dr.ssa Ilaria Manzi
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G.B. Morgagni AUSL Forlì
Direttore Prof. Enrico Ricci
Recapito telefonico: 0543/735036-735037-735044-735211-735704-735701
E-mail: gastroen@ausl.fo.it

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