Un'arma in più contro il mieloma

Vera Lanza, N. 4 aprile 2009

La terapia contro il mieloma multiplo, un grave tumore del midollo osseo, responsabile del 2% di tutte le morti per cancro, da oggi ha un'arma in piu'. I ricercatori del San Raffaele di Milano hanno scoperto un meccanismo che potra' essere sfruttato contro questo tumore. Vediamo di che cosa si tratta. Tutte le cellule presenti nel nostro corpo hanno un meccanismo naturale che consente loro di eliminare le proteine di scarto prodotte dall'attivita' cellulare. Se sovraccaricato, questo meccanismo genera stress. Gli studiosi hanno scoperto che questo stress puo' essere sfruttato nelle cellule tumorali del mieloma multiplo per renderle piu' sensibili al bortezomib, un nuovo farmaco di recente introduzione, e per disegnare nuove terapie mirate.
A svelare il 'tallone d'Achille' della malattia e' uno studio italiano, pubblicato su 'Blood' e condotto dagli scienziati dell'Istituto scientifico universitario San Raffaele di Milano con la collaborazione di colleghi degli atenei di Torino, Pavia e Parma, e della Harvard Medical School di Boston (Usa). La ricerca e' stata finanziata dall’Airc, l’Associazione italiana per la ricerca sul cancro, da Fondazione Cariplo, dal ministero della Sanita', dal Miur e da Telethon. Facciamo un passo indietro. In uno studio pubblicato nel 2006 sull'EMBO Journal, i ricercatori del San Raffaele avevano scoperto che le plasmacellule producono enormi quantita' di proteine di scarto: per questo hanno particolarmente bisogno dei proteasomi, dispositivi presenti in tutte le cellule del nostro corpo, il cui compito e' eliminare le proteine danneggiate o che non servono piu'.
Il nuovo studio, come ha spiegato Simone Cenci, medico ricercatore presso l'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele e coordinatore dello studio, che ci accompagna in questo approfondimento, chiarisce meglio i motivi per cui il Bortezomib funziona, perché certi tumori rispondono così bene e perché all’interno dei mielomi alcuni rispondono molto bene e altri no (e questo permetterà di personalizzare la terapia). E aiuta i ricercatori a capire meglio la biologia del tumore: perché risponde e quali sono i suoi problemi. Cioè il tipo di stress di cui soffre.
Quello che si sa del mieloma multiplo e’ che ha origine dalla trasformazione tumorale delle plasmacellule, le cellule del nostro sistema immunitario deputate a produrre gli anticorpi, le difese del nostro organismo. Recentemente, il nuovo farmaco bortezomib, della categoria degli inibitori del proteasoma, si e' rivelato in grado di aumentare l'aspettativa di vita. La scarsa conoscenza del meccanismo di azione di questo farmaco, pero', ha impedito finora di definire quali pazienti hanno maggiori probabilita' di rispondere positivamente ai trattamenti e di individuare terapie piu' personalizzate ed efficaci.
Fino a qualche tempo fa si pensava che un particolare tipo di ‘stress’ delle cellule, lo stress proteotossico, riguardasse soltanto i neuroni ammalati. Invece questo stesso stress è tipico di alcuni tumori, come ad esempio il mieloma. Si suppone perché il mieloma è in fondo una plasmacellula, anche se deviata, che produce continuamente anticorpi. E soffre di una serie di problemi. Questo permette ai ricercatori anche di immaginare altri bersagli.
Se è vero che questa proteotossicità è uno stress che le cellule sperimentano nella loro attività metabolica normale, e non solo se tumorali, allora significa che le cellule in genere hanno risorse, capacità adattative che sono tutte da scoprire. Ma ci sono alcune risposte che permettono alla cellula di superare questo tipo di stress. In generale, i tumori ne hanno più bisogno, in quanto sottoposti a livelli più alti di stress. Scoprire queste risorse può insegnarci a smontare i meccanismi di difesa del tumore: togliergli tutte le armi che ha.

Lo studio e i nuovi scenari
Nello studio dell'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele, i ricercatori, utilizzando linee tumorali gia' disponibili in laboratorio e cellule tumorali selezionate da campioni di midollo osseo di pazienti, mediante sofisticate tecniche bio-molecolari, hanno misurato l'attivita' dei proteasomi e la quantita' di "scorie" accumulate dalle cellule tumorali. Hanno cosi' scoperto che, paradossalmente, i tumori che presentano meno proteasomi, a causa di un'intensa attivita' metabolica, ne hanno piu' bisogno: di conseguenza sono carichi di scorie e quindi piu' "stressati". Non solo: questi stessi tumori sono anche i piu' sensibili al bortezomib che, bloccando il lavoro del proteasoma, aumenta lo stress della cellula fino a farla morire come "soffocata" dalle scorie. Infine, manipolando la quantita' dei proteasomi o sovraccaricandoli di lavoro i ricercatori sono riusciti a modificare la vulnerabilita' del tumore al farmaco. Lo sbilanciamento presente nelle cellule tumorali tra la scarsa capacita' di degradare le proteine ed il carico di lavoro sui proteasomi genera un particolare tipo di stress che puo' essere sfruttato per distruggere selettivamente le cellule del mieloma multiplo, rappresentando un vero tallone d'Achille del tumore. Ecco un caso in cui lo stress puo' far bene. Questo tipo di stress non e' solo un promettente alleato contro questo tumore: essendo coinvolto in gravi malattie neuro-degenerative, quali il Parkinson o l'Alzheimer, conoscerne i meccanismi potra' servire anche contro le malattie dell'invecchiamento.
La scoperta apre la strada a nuovi studi clinici per cercare di individuare in anticipo i pazienti che risponderanno meglio a questo nuovo farmaco.
Conoscere la biologia della gestione dello stress apre molti scenari: serve sia per sfruttarlo a nostro favore contro un tumore, ma anche per aiutare una cellula che invece vogliamo salvare, come per esempio il neurone.

Il mieloma multiplo
Il mieloma multiplo è una malattia del sangue provocata da una specie di ingorgo di cellule tutte uguali nel midollo osseo. La si sospetta spesso dopo un normale esame del sangue. Si ritiene infatti che il mieloma sia preceduto da un disordine pre-maligno chiamato gammopatia monoclonale di significato incerto (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS il suo acronimo), caratterizzato da una piccola popolazione di plasmacellule che hanno già accumulato alterazioni genetiche e proliferano in maniera non ben regolata. Si tratta di un disordine asintomatico, ma molto frequente (circa il 3% degli individui oltre i 50, di più con l’aumentare dell’età), che negli anni può evolvere in mieloma. Nessun problema finché queste cellule restano poche, e ciò può durare anni, decenni o una vita intera. Quando però queste cellule anormali cominciano a proliferare di più e diventano troppe (oltre il 10 per cento del midollo), insorge il mieloma. Nonostante la terapia abbia fatto passi da gigante, e’ un tumore molto frequente, in espansione, ancora incurabile. Ed e’ responsabile del 2% di tutte le morti per cancro.
Il mieloma multiplo e’ dovuto ad una crescita eccessiva di un particolare tipo di cellule che vengono chiamate plasmacellule. Le plasmacellule malate producono una grande quantità di una proteina, Componente Monoclonale o Componente M, che non è altro che un tipo particolare di anticorpo. La Componente M contribuisce alla comparsa dei sintomi tipici del mieloma.

Chi colpisce. E’ una tipica patologia dell’età anziana. Le persone più colpite sono nella fascia 60-70 anni. Il mieloma multiplo e’ piuttosto raro prima dei 45 anni, anche se ci sono stati alcuni casi, mentre e’ frequente dopo i 60. Ed e’ leggermente più frequente negli uomini rispetto alle donne.

Le cause. Le cause del mieloma multiplo non sono affatto chiare. Si pensa che possano concorrere fattori genetici e fattori familiari, nel senso di una maggiore predisposizione a sviluppare il tumore se in famiglia è già stato colpito qualcuno. Su questi si sovrappongono però fattori ambientali: in particolare, potrebbero favorire la malattia l’esposizione a fertilizzanti, erbicidi, pesticidi, derivati del petrolio come il benzene, forse virus come l’herpes. Ma le ricerche non hanno ancora dato risultati sufficienti a dare delle vere risposte.

Qualche cifra. L’incidenza del mieloma multiplo in Italia, il secondo dei tumori ematologici piu' comuni, e’ di circa 3500 nuovi casi ogni anno, per una prevalenza di circa 12000 casi. In America nel 2008 ci sono stati circa 20 mila nuovi casi.
L’aumento dell’incidenza di questo tumore e’ spiegato anche dall' invecchiamento della popolazione, che assieme all'aumentata sopravvivenza dovuta al miglioramento delle armi terapeutiche, genera un ulteriore aumento della prevalenza.

Sintomi. Se e’ vero che in un caso su tre la diagnosi di mieloma multiplo è casuale e, pertanto, in questi pazienti la malattia e’ asintomatica, e’ pur vero che nella maggior parte dei casi, due su tre, la malattia è sintomatica fin dall’esordio. E se non si interviene con le cure appropriate, la malattia è destinata inesorabilmente a progredire.
Il sintomo più comune di esordio è il dolore osseo, più frequentemente localizzato alla colonna vertebrale, anche se, in realtà, può interessare qualunque segmento scheletrico del corpo. Il dolore è frequentemente associato alla presenza di una frattura patologica, dovuta all’indebolimento localizzato dell’osso stesso da parte della malattia. In alcuni casi il dolore osseo può accompagnarsi ad un dolore di tipo nervoso, come nella sciatica, dovuto allo schiacciamento dei nervi da parte delle strutture ossee fratturate. Tuttavia, spesso, questo sintomo, in una persona di una certa età viene confuso con un mal di schiena, per esempio, o con uno degli acciacchi legati agli anni.
La stanchezza è un altro disturbo che frequentemente si osserva e l’anemia ne è la causa principale. Frequentemente il mieloma multiplo si associa ad insufficienza renale. Il più delle volte l'insufficienza renale è asintomatica, ossia viene scoperta con gli esami del sangue senza che il paziente presenti specifici disturbi. Pur essendo clinicamente silente, in assenza di opportuni trattamenti l'insufficienza renale è destinata a peggiorare, costituendo così una temibile conseguenza della malattia.
Un altro disturbo che si può riscontrare in pazienti affetti da mieloma è l'ipercalcemia. L'ipercalcemia è la conseguenza dell'esteso danno osseo indotto dalle plasmacellule e provoca sonnolenza, debolezza muscolare, alterazioni del ritmo cardiaco e stitichezza.

La diagnosi. Viene fatta sulla base di diversi esami, si comincia con una radiografia ed esami del sangue. La prima permette di evidenziare le lesioni alle ossa. Mentre da un esame del sangue puo’ emergere la presenza di una quantità sproporzionata di anticorpi tutti uguali (da cui l’espressione picco monoclonale), la presenza di una quantità anomala di calcio (eroso dalle ossa) e i segni di anemia. Successivamente si effettua un prelievo di midollo dal quale risultare se la quantità di globuli bianchi maligni e’ superiore al 10 per cento. A confermare la diagnosi c’e’ anche un esame delle urine, raccolte per una giornata intera, dal quale può risultare un eccesso (oltre un grammo) di una particolare proteina, definita di Bence-Jones, costituita da catene leggere degli anticorpi prodotti dalle plasmacellule neoplastiche.

Come si cura. La terapia consiste in farmaci e trapianto di midollo. Spesso le cose vanno insieme.
Si tentano varie strade. Anche perché è un tumore che non si riesce mai ad eradicare, è trattabile ma non curabile. La scelta iniziale della strategia terapeutica dipende proprio dalla possibilità di effettuare chemioterapia ad alte dosi ed il trapianto autologo, strategia che offre una risposta migliore ed una sopravvivenza più lunga. Pazienti con meno di 65 anni ed in buone condizioni generali, senza problemi renali, polmonari o cardiaci si candidano senz’altro al trapianto. Anche soggetti più anziani vi si possono sottoporre, se in condizioni molto buone. Spesso diversi chemioterapici vengono usati in combinazione. Ognuno ha un bersaglio diverso, quindi metterli insieme permette di avere un effetto che è superiore alla somma dei singoli effetti. Tra i chemioterapici, senza dubbio il Bortezomib è una delle armi contro il mieloma. E prima di questo, la Talidomide.

Passi da gigante con bortezomib e talidomide
La terapia del mieloma multiplo ha fatto passi da giganti. Fino al 1990 la sopravvivenza media dalla diagnosi non superava i tre anni. Unica arma era la chemioterapia. Il primo grande progresso si è avuto con l’avvento del trapianto di midollo con il quale la sopravvivenza media è quasi raddoppiata e con il quale, in molti casi, è stato possibile arrivare a una remissione completa della malattia. Grandi passi avanti si sono fatti con l’avvento della talidomide e del bortezomib, con i quali è possibile ottenere buoni risultati anche nei confronti di casi particolarmente gravi, refrattari sia alla normale chemio, sia al trapianto.

Bortezomib È un farmaco di recente introduzione in clinica. In breve tempo è diventato una delle armi terapeutiche in uso contro il mieloma multiplo. Bortezomib è un inibitore del proteasoma cioè inibisce un dispositivo cellulare che degrada le proteine. Questi farmaci, inizialmente nati come armi da usare per la ricerca, successivamente sono stati usati nella terapia. Per studiare il destino di una proteina all’interno della cellula, una delle possibilità è quella di bloccarne la degradazione e vedere cosa succede, quali sono gli effetti di questa proteina che si accumula.
L’applicazione del Bortezomib, nella terapia è stata sorprendente, in quanto questo farmaco è risultato avere una buona ‘finestra terapeutica’ contro il mieloma, cioè riesce ad essere efficace selettivamente contro il tumore prima ancora di essere dannoso per altre cellule.
Di sicuro, il farmaco funziona molto bene rispetto al panorama di farmaci che si hanno a disposizione per il mieloma, ma ci sono anche soggetti che non rispondono affatto. Se si potesse sapere prima chi risponde e chi no, si potrebbe iniziare immediatamente una terapia più efficace senza somministrarlo o aggiustando la dose su base personalizzata. Ma del Bortezomib ancora non si sa perché funziona. Il lavoro dei ricercatori del San Raffaele va in questa direzione. Il bortezomib viene per il momento usato contro i mielomi resistenti al trapianto e alla stessa talidomide. Il 40 per cento di questi mielomi così difficili e resistenti sembra rispondere bene alla sua azione.
Quanto agli effetti collaterali molto dipende dal caso specifico, ed in alcuni pazienti sono trascurabili. In altri casi, invece, possono indurre a cambiare terapia. L’effetto negativo principale è stato riscontrato sul sistema nervoso: la degradazione delle proteine serve a tutte le cellule ma in particolare è molto importante per i neuroni. Per questo l’inibitore del proteasoma da’ particolarmente fastidio ai neuroni.
La fama del Bortezomib risale al 2004, quando fu annunciato, durante il Congresso internazionale di ematologia di San Diego, che un nuovo farmaco a base di bortezomib aveva permesso di ottenere in alcuni studi clinici percentuali di risposta cosi' positive che la Food and Drug Administration (FDA) Americana ne concesse l’approvazione in tempi particolarmente brevi.
Bortezomib fu visto dagli esperti, come il primo di una nuova classe di farmaci, denominati inibitori del proteasoma ed e' il primo trattamento degli ultimi dieci anni ad aver ottenuto l’ approvazione per la terapia del mieloma multiplo.
Gli inibitori del proteasoma hanno un ruolo importante nella eliminazione delle proteine e nel controllo della divisione cellulare. Lo studio Summit, presentato al Congresso internazionale, dimostro’ come il farmaco fosse in grado di invertire, rallentare o arrestare la progressione della malattia in quei pazienti che non avevano ottenuto risultati nelle precedenti terapie.
Nello studio, condotto su 202 malati con mieloma recidivato e refrattario alla terapia, il 35% aveva risposto al medicinale bortezomib, e il 10% aveva ottenuto una risposta completa o quasi completa. Risposte che furono giudicate molto incoraggianti dagli ematologi.
L'Emea, l'ente europeo per la registrazione dei medicinali approvo’ il farmaco nel 2004.

La Talidomide A mezzo secolo di distanza, la talidomide che fu vista come il diavolo perche’ fu prescritta a donne in gravidanza, quando si ignorava i gravi effetti che avrebbe avuto sul feto, si e’ poi rivelata un alleata preziosa per migliaia di malati di mieloma multiplo, un tumore che colpisce ogni anno 3.500 italiani, e che appare in lenta ma costante espansione. La talidomide ha dimostrato di essere una tra le sostanze capaci di bloccare la formazione dei nuovi vasi sanguigni destinati ad alimentare il tumore. È insomma una di quelle molecole che possono consentire di “affamare il tumore”, di non fargli arrivare né nutrimento né ossigeno. Sono ormai tante le prove che confermano la capacità della talidomide di essere preziosa, quanto nel curare i mielomi più ostici e refrattari ad altri interventi, tanto nel curare quelli meno aggressivi e resistenti. La talidomide sta diventando di fatto il farmaco da utilizzare prima ancora del trapianto, per spazzare via quante più cellule neoplastiche è possibile. E funziona in otto pazienti su dieci.
Quanto agli effetti collaterali il più grave è un danno neurologico che si manifesta con un formicolio alle gambe, con difficoltà a camminare: in questi casi il trattamento viene in genere sospeso. L’effetto più frequente è la stitichezza. In tutto il mondo sono in corso migliaia di studi sulla talidomide, che viene già utilizzata anche contro i linfomi, contro il melanoma della pelle, contro il sarcoma di Kaposi. Oltre all’azione contro la formazione dei vasi sanguigni, la talidomide agisce anche come stimolatore di alcuni reparti del sistema immunitario.

Indirizzi utili

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Via Olgettina, 60 - 20132 Milano
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Prenotazioni/informazioni: 02 26432643
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Oncoematologia - Prof. Fabio Ciceri – tel. 02 26433903

I.R.C.C.S. POLICLINICO SAN MATTEO
Viale Golgi, 19 - 27100 Pavia
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Prenotazioni/informazioni: 0382 503.878-879-151
www.sanmatteo.org
Oncoematologia - Prof. Mario Lazzarino - 0382 503595

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Largo Rosanna Benzi, 10 - 16132 Genova
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Prenotazioni/informazioni: 010 555.2740-2741
www.hsanmartino.liguria.it
Ematologia e immunoematologia (clinica) - Prof. Marco Gobbi - tel. 010 3537934
Ematologia e immunoematologia I - Prof. Angelo Michele Carella – tel. 010 5552329
Ematologia e immunoematologia e trapianto di midollo osseo - Prof. Andrea Bacigalupo – tel. 010 5552148

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