Darwin al servizio della scienza

Monica Melotti, N. 4 aprile 2009

Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), a livello mondiale ancora oggi un uomo su due e una donna su tre si ammalano di cancro. Ancora oggi, un uomo su quattro e una donna su cinque muoiono di tumore. Le stime dell’OMS registrano che nel 2015 e nel 2030 moriranno di cancro nel mondo, rispettivamente, 8 e 12 milioni di persone.
Molti considerano la teoria dell’evoluzione di Darwin una delle teorie più importanti del nostro tempo. Può la teoria dell'evoluzione biologica indicare la strada per migliorare la prevenzione e il trattamento del cancro?
Una risposta ha cercato di darla Francesco Calotta, medico che ha lavorato per oltre 12 anni presso l'istituto Mario Negri di Milano in immunologia e oncologia molecolare, con il suo libro “Darwin contro il cancro” (Ed. Fioriti). “La nostra comprensione del cancro è radicalmente cambiata negli ultimi 25-30 anni”, dice Calotta che è anche Direttore Ricerca e Sviluppo del Centro Ricerche di Nerviano del Nerviano Medical Sciences (la più grande realtà indipendente in Europa per la scoperta di nuovi farmaci antitumorali). “Oggi siamo in grado di comprendere perché una cellula diventa tumorale. Siamo anche riusciti a migliorare le tecniche diagnostiche, che sono diventate meno invasive e più efficaci. Non solo, siamo anche riusciti nei paesi industrializzati a estendere ad ampie parti della popolazione la diagnosi precoce di alcune forme di tumore, vedi: mammografia, pap test, ricerca del sangue occulto delle feci, antigene specifico per la prostata. Abbiamo migliorato anche il nostro arsenale di farmaci antitumorali. Oggi abbiamo a disposizione oltre 200 farmaci che combattono il cancro e si migliorato le nostre conoscenze su come utilizzarli per ottenere la massima efficacia e limitare gli effetti collaterali. Con i farmaci di nuova generazione, i cosiddetti farmaci intelligenti, siamo riusciti a bloccare in maniera specifica alcune proteine responsabili del comportamento anarchico ed egoista della cellula tumorale. Ma in questo 40 anni di lotta contro il cancro siamo riusciti a ridurre il numero di persone che si ammalano e muoiono di cancro? Secondo i dati dell’American Cancer Society , negli Stati Uniti la mortalità (come numero di morti per 100.000 abitanti) di malattie cardiovascolari è diminuita negli ultimi 50 anni del 63%, mentre nel suo complesso la mortalità di cancro è diminuita solo del 5.8% nello stesso periodo. Perché non siamo riusciti a replicare nel cancro il successo clamoroso ottenuto nelle patologie cardiache, cerebrovascolari e infettive? La domanda è semplice, ma le risposte sono molto complesse”

Un aiuto da Darwin
La scoperta delle modificazioni genetiche che causano i tumori ha costituito un progresso formidabile, che solo in piccola parte, però, si è tradotto in nuove terapie efficaci e risolutive. I ricercatori e i clinici che si occupano di tumori hanno insomma la sensazione di trovarsi davanti a un “bersaglio mobile”, capace di mutare in risposta alla terapia. Può il vecchio Darwin aiutare gli oncologi nella loro lotta contro il cancro?
“Il libro di Calotta, “Darwin contro il cancro”, analizza il tumore e il suo sviluppo secondo una logica di tipo Darwiniano, evoluzionistico” dice Alberto Mantovani, direttore scientifico dell’Istituto Clinico Humanitas e docente Università degli studi di Milano. “Negli ultimi anni la sempre maggiore e migliore comprensione degli eventi genetici che causano il cancro ha portato allo sviluppo di terapie mirate, le cosiddette targeted therapies, che stanno avendo un forte impatto sulla cura dei tumori. Nonostante l’introduzione in clinica di questi nuovi farmaci più selettivi non riusciamo a essere del tutto soddisfatti dei successi ottenuti, perché compaiono comunque varianti del tumore resistenti anche alle terapie più nuove. Gli ultimi dieci anni hanno anche visto un cambiamento di paradigma in oncologia, con un’attenzione crescente al microambiente che circonda la cellula tumorale. Un tumore è infatti costituito non solo da cellule cancerose ma anche da cellule normali dell’ospite che ne sostengono la crescita. Le stesse cellule delle difese immunitarie si comportano in genere nei tumori come poliziotti corrotti, che invece di riportare l’ordine aiutano i malviventi. Lo studio del microambiente e dei meccanismi di difesa immunologica ha portato e porterà a strategie terapeutiche innovative. Probabilmente, con l’unica eccezione dei vaccini contro il virus del papilloma per il cancro della cervice e contro il virus dell’epatite B per il fegato, anche queste strategie si confrontano con la mobilità e mutabilità del bersaglio da colpire. Qual è il meccanismo alla base della capacità del tumore di comportarsi in modo darwiniano, ossia di generare varianti sempre più adatte a sopravvivere all’ambiente? Secondo Colotta, l’instabilità genetica della cellula cancerogena è una delle principali caratteristiche dei tumori. Esistono infatti neoplasie diverse si comportano in modo assai dissimile, ma anche all’interno dello stesso tumore sono presenti e si generano popolazioni cellulari differenti. Proprio questa eterogeneità è responsabile della comparsa di varianti del tumore più maligne, resistenti ai farmaci utilizzati e perfino in grado di costruire un microambiente che mette il cancro nelle condizioni migliori per crescere e proliferare. E che a sua volta condiziona l’instabilità genetica delle cellule tumorali. Un chiaro esempio di logica darwiniana legata al cancro sono le metastasi, che a tutt’oggi costituiscono l’ostacolo principale alla terapia dei tumori: se questi ultimi, infatti, fossero solo malattie locali sarebbe relativamente semplice sconfiggerli, rimuovendoli chirurgicamente e con la radioterapia. Le metastasi, invece, sono cellule che lasciano il tumore d’origine per migrare lontano, colonizzare altri organi, riprodursi e formare altri tumori”

Una corsa ad ostacoli
Alla base di queste neoplasie c’è un processo altamente selettivo. Potremmo paragonarlo a una corsa a ostacoli: solo le cellule tumorali più attrezzate e adatte a questo scopo vincono, ossia sopravvivono e invadono i tessuti o gli organi circostanti, mentre tutte le altre cellule - la maggior parte - si perdono, eliminate dalle difese immunitarie, dallo stress meccanico, dalla mancanza di fattori che ne stimolano la crescita e la sopravvivenza nel tessuto di arrivo.
E’ quindi importante riflettere sull’instabilità genetica della cellula cancerogena come origine della sua capacità di generare varianti sempre più resistenti. Per capire che per fare progressi importanti dal punto di vista terapeutico è necessario concentrarsi su questo meccanismo. È un invito a colpire non tanto un bersaglio mutevole e mobile (il tumore, mobile in quanto variabile dal punto di vista genetico) quanto l’instabilità genetica alla base della sua mobilità. In un momento in cui, in parallelo, anche su due delle più autorevoli riviste scientifiche del settore, Nature e Science, vengono pubblicate riflessioni analoghe.

Un libro per comprendere il cancro
Può la teoria dell'evoluzione biologica indicare la strada per migliorare la prevenzione e il trattamento del cancro? Il libro “Darwin contro il cancro” di Francesco Colotta, direttore Ricerca e Sviluppo del Centro Ricerche di Nerviano del Nerviano Medical Sciences, intende rispondere a questo domanda in modo semplice ma con un rigoroso fondamento scientifico.
E’ adatto a tutti, anche a chi è assolutamente digiuno di medicina e genetica L’autorea prende per mano il lettore, dall’ABC della biologia - che cos’è il DNA, che cosa sono le proteine… - e lo porta fino a concetti estremamente sofisticati come i meccanismi di cancerogenesi e le prospettive terapeutiche più innovative.
“Darwin contro il cancro, in che modo l’evoluzionismo può aiutare la prevenzione e il trattamento” di Francesco Colotta (Ed. Giovanni Fioriti, pagg 229, 24 euro).
www.fioriti.com

La guerra contro il cancro
Come molti sanno la guerra contro il cancro fu dichiarata dal Presidente Nixon nel 1971, annunciando al paese e al mondo che i finanziamenti per la ricerca contro il cancro negli Stati Uniti sarebbero aumentati a livelli precedentemente inimmaginabili. Da allore l’impegno per vincere questa lotta ha visto, e continua a vedere, investimenti ingenti, sia pubblici che privati. Una comunità scientifica impegnata su più fronti: prevenzione, chirurgia, radioterapia, terapia farmacologica. Migliaia di pubblicazioni scientifiche e centinaia di congressi in giro per il mondo per meglio comprendere l’universo cancro. Dopo circa 40 anni di guerra contro il cancro viene spontaneo domandarsi: abbiamo migliorato la nostra comprensione dei meccanismi che rendono tumorale la cellula normale. La risposta a questa domanda è certamente affermativa, adesso siamo in grado di comprendere numerosi meccanismi molecolari.L’oncologia molecolare è una delle discipline in ambito biomedico che ha visto, negli ultimi anni, i progressi più straordinari.

Nuovi approcci per sconfiggere il tumore
Come in tutte le guerre, anche nella guerra contro il cancro, è importante comprendere i punti di forza e le strategie del nemico. La strategia del cancro è generare stocoasticamente un’ampia diversità genotipica e fenotipica per poi lasciare alla selezione naturale il compito di individuare le poche varianti più competitive in termini di sopravvivenza, proliferazione, capacità invasiva e resistenza ai farmaci tumorali. Forse è sensato, partendo proprio dalla strategia Darwiniana adottata al cancro, proporre una strategia diversa da quella attuale per la lotta al tumore. Dal libro di Francesco Colotta, “Darwin contro il cancro”, ecco i nuovi approcci:

• Instabilità genetica
  Una direzione da perseguire potrebbe essere quella di individuare farmaci in grado di aumentare l’accumulo di alterazioni genetiche o cromosiomali casuali nel DNA della cellula tumorale.L’idea di base potrebbe essere quella di disegnare farmaci che inducono alterazioni a carico del DNA a riparare queste alterazioni.
• Identificare nuoti target per indurre accumulo di alterazioni genetiche
  Un altro approccio è identificare nuove proteine coinvolte nel controllo e nel riparo del DNA la cui inibizione sinergizza con difetti specifici già presenti nelle celule tumorali per indurre un accumulo di alterazioni genetiche. Il passo successivo sarebbe quello di disegnare farmaci mirati in grado di inibire queste nuove proteine.
• Screening in cieco di librerie chimiche, per identificare composti attivi in cellule geneticamente instabili
  Si potrebbe anche utilizzare in cieco raccolte (librerie) di composti chimici, alla ricerca di composti che siano più attivi su cellule caratterizzateda un’elevata complessità ed eterogeneità genotipica. Ad esempio librerie chimiche potrebbero essere utilizzate per identificare composti selettivamente attivi su cellule tumorali con difetti del sistema.
• In conclusione
  Grazie alla tecnologie e al know how accumulato in 20-25 anni di oncologia molecolare e di terapia mirale, ora siamo in grado di pensare realistichamente a una nuova generazione di terapie mirate, nelle quali il target biologico è rappresentato dall’instabilità genetica delle cellule tumorali e i target molecolari sono rappreesentati dalle proteine del controllo e del riparo del DNA. La forza del cancro, infatti, consiste nella rapidità ed efficacia con cui genera variabilità genetica all’interno della popolazione cellulare. Le cellule tumorali generano diversità genetiche selezionabili grazie a un grado moderato di instabilità genetica. Un eccesso di instabilità genetica induce nelle cellule tumorali un accumulo rapido ed esteso di alterazioni genetiche incompatibile con la sopravvivenza cellulare. Una nuova strategia nella lotta contro il cancro potrebbe consistere nello sfruttare il punto di forza del cancro, aumentando selettivamente nelle cellule tumorali l’instabilità genetica per indurre una sorta di catastrofe genetica

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