Trapianto di midollo

Vera Lanza, N. 11 novembre 2009

Una scoperta dei ricercatori del San Raffaele apre nuove prospettive sui meccanismi alla base dell’efficacia del trapianto di midollo osseo per la cura della Leucemia Mieloide Acuta.
Lo studio sui meccanismi alla base dell’efficacia terapeutica del trapianto di midollo osseo per la cura delle leucemie, è stato condotto da ricercatori del San Raffaele in collaborazione con medici dell’unità trapianto di midollo osseo dell’Ospedale. I risultati del lungo lavoro d’equipe sono racchiusi in un articolo, “Loss of Mismatched HLA in Leukemia after Stem-Cell Transplantation”, che è stato pubblicato il 30 luglio scorso, sulla rivista scientifica The New England Journal of Medicine. Lo studio testimonia l’importante investimento dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele nella ricerca applicata alla Medicina Molecolare. Come ha sottolineato Maria Grazia Roncarolo, Direttore Scientifico dell’Istituto “si tratta di una ricerca che vede scienziati e clinici lavorare insieme in uno scambio continuo di informazioni dal letto del paziente al laboratorio e viceversa. Ha un forte valore aggiunto perché la comprensione dei meccanismi molecolari, attraverso cui le cellule leucemiche sono in grado di sfuggire all’attacco dei linfociti “T”, consentirà la messa a punto di nuove strategie terapeutiche finalizzate all’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immune”. Lo studio è stato condotto da Luca Vago, medico ricercatore dell’equipe di Katharina Fleischhauer (Laboratorio di Immunogenetica e Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica - TIGET) in collaborazione con Chiara Bonini, responsabile del Laboratorio di Ematologia Sperimentale dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele. Ed è stato coordinato da Fabio Ciceri, responsabile dell’unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo (UTMO).
Quello che gli studiosi italiani hanno scoperto apre buone prospettive terapeutiche anche negli episodi di recidiva, che purtroppo talvolta compaiono nelle leucemie. Nell’ultimo ventennio il trapianto di cellule staminali originate dal midollo osseo ha assunto il valore di terapia cardine per la cura definitiva di numerose leucemie. La sfida attuale è rendere questa potenziale cura immediatamente fruibile a tutti i pazienti che ne abbiano bisogno, superando le barriere di compatibilità per le quali attualmente quasi la metà dei malati non dispone di un adeguato donatore (un donatore cioè che sia identico per il sistema di geni che regola la compatibilità, definito sistema HLA). Una serie di promettenti studi, nei quali gruppi di ricerca italiani sono stati pionieri, hanno dimostrato che è possibile eseguire trapianti anche da donatori che condividano solo metà del loro corredo genetico di compatibilità con i pazienti (identici per metà, o “aploidentici”). E anzi, in base a questi studi, proprio le ‘differenze’ possono rivelarsi determinanti. Questa innovativa tipologia di trapianti dimostra che le differenze tra il sistema di compatibilità del donatore e quello del ricevente possono in realtà contribuire in maniera fondamentale all’eradicazione della leucemia: è proprio attraverso le differenze nel sistema HLA che le cellule  immunitarie del donatore, in particolare i linfociti “T”, riconoscono e attaccano la leucemia del paziente, che viene identificata come “diversa” ed eliminata.
Il dato inatteso che è alla base della scoperta italiana pubblicata sul The New England Journal of Medicine è la descrizione del meccanismo per cui in alcuni pazienti purtroppo la leucemia ricompare dopo il trapianto. Attraverso studi di genetica molecolare i ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che la leucemia è capace di cambiare il proprio assetto genetico, perdere le molecole HLA che erano bersaglio specifico dei linfociti “T”, e rendersi così “invisibile” all’attività curativa del trapianto.
Come hanno spiegato i ricercatori, nello specifico, dopo trapianto aploidentico di cellule staminali ematopoietiche e infusione di linfociti “T” del donatore, le cellule leucemiche possono eludere l’attività antileucemica dei linfociti “T” attraverso la perdita delle molecole HLA paziente-specifiche, ottenendo come risultato finale la recidiva clinica della malattia. L’identificazione di tali varianti mutate di leucemia non è possibile attraverso le metodiche standard di follow-up post-trapianto, ma è agevolmente effettuata attraverso lo studio molecolare dell’HLA nelle cellule leucemiche.
La descrizione di questo meccanismo di resistenza leucemica, venuto alla luce grazie allo studio dei ricercatori del San Raffaele, apre una nuova importante opportunità terapeutica: permette infatti la cura mirata di una consistente percentuale delle recidive di leucemia attraverso la scelta tempestiva di un nuovo, diverso, donatore parzialmente compatibile che sia in grado di attaccare le leucemie mutate.

La Leucemia Acuta
La leucemia acuta è un tumore maligno a rapida crescita dovuto ad un’alterata produzione di globuli bianchi da parte del midollo osseo, caratterizzato dalla proliferazione nel sangue delle loro forme immature (blasti).
Nonostante sia una malattia relativamente rara (circa 3% dei tumori), costituisce la prima causa di morte per cancro in bambini e giovani adulti. La leucemia mieloide acuta, oggetto dello studio dei ricercatori del San Raffaele, rappresenta circa l’80% delle leucemie acute dell’adulto e il 15% di quelle dei bambini. La patologia in genere esordisce gradualmente. I primi sintomi a cui fare attenzione, e che sono legati a una diminuzione della produzione delle cellule sanguigne, sono il dimagrimento, l’inappetenza, un forte pallore, un senso ricorrente di stanchezza, l’ingrossamento dei linfonodi. E ancora, anemia, infezioni ed emorragie. Questi sintomi si manifestano nel giro di alcuni mesi. Le infezioni sono una delle complicazioni più gravi e sono legate alla diminuzione del numero di granulociti normali che svolgono compiti di difesa immunitaria. Le sedi dove l’infezione si manifesta più comunemente sono: la pelle, le gengive, i polmoni, le vie urinarie. Le emorragie appaiono direttamente correlate alla diminuita quantità di piastrine, eventualità che diventa particolarmente comune per valori di piastrine sotto le 20 mila per ml. A seconda della linea cellulare verso cui evolve il clone leucemico si parla di leucemia mieloblastica (LM) o leucemia linfoblastica (LL). All’interno di queste due suddivisioni si fa un’altra importante distinzione basata sul decorso della malattia: distinguiamo pertanto leucemie acute e leucemie croniche.
Le leucemie acute mieloidi sulla base dei differenti aspetti morfologici delle cellule blastiche vengono distinte in sette sottotipi (M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7). Nell’ambito di questi sottotipi esistono lievi differenze nel decorso clinico e nelle modalità di esordio. Le leucemie acute linfoidi, in relazione al loro aspetto morfologico, sono distinte in tre sottotipi (L1, L2, L3).

Cosa può causare la leucemia- i fattori di rischio
Le cause che provocano tali malattie non sono ancora del tutto chiare. Più che altro si sono definiti alcuni fattori di rischio che possono causare la nascita delle forme leucemiche. Tra questi: il fumo di sigaretta; le radiazioni ionizzanti¸il benzene (presente nel petrolio e nella benzina, spesso usato in passato come solvente per vernici). E anche alcuni farmaci usati per la cura di tumori, specie se in combinazione con radioterapia, possono aumentare il rischio di leucemia ‘secondaria’. Alcune malattie come la sindrome di Down, l’anemia di Fanconi, l’atassia teleangectasica e la sindrome di Bloom. In questo caso, la mutazione genetica di alcune di queste patologie e' a carico di proteine coinvolte nel riparo del DNA. Il rischio di sviluppare una leucemia in queste malattie, dipende dunque da una minore efficienza dell'organismo di riparare il DNA dopo certe lesioni.

Il Trapianto di Midollo Osseo e di Cellule Staminali Ematopoietiche
Il trapianto di midollo osseo allogenico (prelevato cioè da un donatore sano) ha reso possibile, nell’ultimo ventennio, la guarigione di numerosi pazienti affetti da leucemia acuta. La sua efficacia terapeutica risiede non solo nella sostituzione del midollo malato con quello sano, ma anche nel ruolo attivo del sistema immunitario del donatore che origina dal midollo trapiantato e aggredisce la leucemia. Recentemente è divenuto possibile mobilizzare le cellule staminali del sangue (“ematopoietiche”) dal midollo del donatore attraverso farmaci specifici, per poi raccoglierle mediante un prelievo di sangue, riducendo i rischi e il dolore connessi al prelievo di midollo osseo, e aprendo la possibilità di diventare donatori a un pubblico molto più ampio. Anche se i registri internazionali contano attualmente più di 13 milioni di donatori, quasi la metà dei pazienti con leucemia acuta che necessitino di un trapianto non ha un donatore compatibile disponibile. Il trapianto da donatori familiari parzialmente compatibili (identici per metà, o “aplo-identici”) e’ una delle soluzioni terapeutiche più promettenti per tutti questi pazienti.

Il sistema HLA
Il sistema HLA (Human Leukocyte Antigen), detto anche sistema d’istocompatibilità, è il più complesso sistema di geni codificato nel genoma umano, caratterizzato da un’estrema variabilità tra gli individui, dovuta al numero elevatissimo di possibili diverse combinazioni tra i suoi elementi. Codifica per una serie di molecole che sono necessarie per combattere le infezioni, ma che se vengono a contatto con il sistema immunitario di un individuo diverso (come nel caso di trapianti parzialmente incompatibili), sono riconosciute come estranee e diventano bersagli della risposta immune.
Lo studio è stato possibile grazie a finanziamenti dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), della Fondazione Cariplo, della Fondazione Telethon, della Comunità Europea, del Ministero Italiano della Salute, e del Ministero Italiano dell’Istruzione, Università e Ricerca.

L'arsenico ‘rallenta’  una delle leucemie più aggressive
E' una delle forme più temute di leucemia: compare all'improvviso, con conseguenze piuttosto gravi nella maggioranza dei casi. E' la leucemia promielocitica acuta (APL), che colpisce ogni anno 100-150 italiani, una quota piccola, ma significativa, dei pazienti cui viene diagnosticata una leucemia acuta. Secondo  i ricercatori, una mano alla battaglia contro questa malattia, arriva dall’arsenico (arsenico triossido). Questa molecola a quanto sembra, agisce direttamente sulle cellule leucemiche, in modo mirato, al contrario della chemioterapia che, invece, colpisce le cellule malate ma anche quelle sane.
Per capirci, l’APL è causata da un’anomalia cromosomica specifica (uno scambio di materiale genetico dal cromosoma 17 al 15) e questa alterazione produce una proteina ‘sbagliata’ che inibisce la crescita normale delle cellule, impedendone la maturazione e determinando la patologia tumorale. L’azione dell’arsenico triossido è appunto quella di ‘sbloccare’ le cellule, ‘riprogrammandole’ affinché  riprendano il loro cammino di differenziazione e maturazione. E i risultati, dopo l’introduzione della nuova molecola anche in Italia, avvenuta un paio di anni fa, appaiono interessanti: in malati risultati resistenti a precedenti trattamenti, si è infatti registrata una remissione completa della patologia nel 60-70% dei casi, contro un indice che, soltanto dieci anni fa, era pari al 20%.

L’Unione Europea vuole ridurre del 15% il numero dei decessi per tumore entro il 2020
Ridurre del 15% i decessi per tumore entro il 2020 e raddoppiare il numero di cittadini che beneficiano di un depistaggio preventivo della malattia. Sono alcuni importanti obiettivi che Bruxelles intende realizzare con la creazione di un partenariato europeo contro il cancro, la cui proposta è stata lanciata dalla commissaria Ue alla sanità, Androulla Vassiliou. Da quest'anno al 2013, il nuovo partenariato punta a sostenere gli stati europei e tutti coloro che vogliono ''impegnarsi in uno sforzo collettivo'' per combattere più efficacemente la malattia. I numeri parlano chiaro: ogni anno sono 3,2 milioni i nuovi casi di tumore diagnosticati tra i cittadini europei, ma sono anche 1,25 milioni i malati che perdono la vita, e il loro numero rischia di aumentare a causa dell'invecchiamento della popolazione. L'impegno del nuovo partenariato, che sarà lanciato ufficialmente in autunno, è quindi di rafforzare non solo la prevenzione di base ma anche l’informazione e l’analisi comparativa dei dati, la promozione per le buone pratiche e, non ultima, le priorita' per la ricerca contro il cancro. ''Abbiamo bisogno di piu' ricerca'', ha detto Vassiliou. E proprio tra gli obiettivi del partenariato c'e' quello di riuscire a coordinare, evitando anche doppioni, un terzo dei finanziamenti per la ricerca sul cancro nell'Ue. Negli ultimi 10 anni il bilancio europeo ha destinato 750 milioni alla ricerca contro il cancro, via il sesto e il settimo programma quadro.
La Commissione spiega che la Partnership "punta a sostenere gli Stati nei loro sforzi di affrontare il cancro offrendo loro un quadro di riferimento per identificare e condividere le informazioni". Essa, inoltre, "punta a coinvolgere un'ampia gamma di 'attori', inclusi organismi non governativi, ricercatori, gruppi di pazienti, l'industria e autorita' nazionali in tutta l'Ue in uno sforzo collettivo e con un impegno comune". Si tratta, inoltre, di "evitare azioni non coordinate e la duplicazione di sforzi contribuendo a un migliore uso delle limitate risorse disponibili".

Scoperto "interruttore molecolare" della leucemia
Un gruppo di ricercatori dell’università di Syracuse, guidato da Michael Cosgrove, ha individuato una proteina che sembra giocare un ruolo chiave nella sovraproduzione di cellule tumorali nella leucemia. Questa molecola avrebbe però un ruolo chiave anche in altre forme di tumori. La notizia è stata segnalata dalla rivista Journal of Biological Chemistry che l’ha riportata come ‘notizia della settimana’. Nel corso delle loro ricerche sul complesso proteinico che porta al differenziamento delle cellule leucemiche, i ricercatori si sono imbattuti in una specifica proteina che è stata battezzata W-RAd. Questa proteina in pratica segnala alle cellule cancerogene che si sono già formate di riprodursi e di proliferare in maniera abnorme. ‘Se ora riusciamo a scoprire un modo per spegnere questo interruttore - ha spiegato Cosgrove - allora potremmo essere in grado di rallentare la crescita del tumore e anche di bloccarlo’.

Leucemia: esercizio fisico migliora qualita’ di vita pazienti
L’esercizio fisico può aiutare i malati di leucemia. Anche se uno dei sintomi di questa malattia è proprio l’estremo affaticamento, chiedere ai pazienti di fare attività fisica durante il trattamento potrebbe aiutarli a migliorare umore, resistenza e circolazione. Gli scienziati dell’Università della North Carolina di Chapel Hill (Stati Uniti) hanno infatti scoperto che un po’ di esercizio riduce sensibilmente i sintomi della depressione ed affaticamento. “Abbiamo testato dei pazienti ammalati di leucemia ricoverati in ospedale per verificare l’effetto dell’esercizio fisico”  ha spiegato Claudio Battaglini dell’UNC Lneberger Comprehensive Cancer Center, che ha condotto la ricerca pubblicata sulla rivista Integrative Cancer Therapies. “Nei pazienti che effettuavano esercizi di aerobica, stretching e resistenza – ha aggiunto -  abbiamo trovato una diminuzione significativa dei sintomi della depressione”. Anche l’affaticamento, la cardiocircolazione e la resistenza muscolare hanno beneficiato del programma di allenamento. “Abbiamo dimostrato non solo che gli esercizi sono psicologicamente e fisicamente utili per i pazienti di leucemia - ha detto Battaglini - ma anche che possono svolgere gli esercizi con successo anche in ospedale, nelle settimane successive all’intervento”. Il nuovo programma di allenamento, chiamato Equal (Exercise and Quality of Life in Leukemia/ Lymphoma Patients) è adesso entrato nella Fase 2 della sperimentazione. Se risulterà essere utile anche con i pazienti affetti da leucemia acuta, sarà impiegato in numerose cliniche degli Stati Uniti.

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