A proposito della farmaco-resistenza

Minnie Luongo, N. 1/2 gennaio/febbraio 2010

Chi ha a che fare con i tumori sa che spesso si parla di farmaco-resistenza. Ecco perché i motivi che la determinano meritano una riflessione e un approfondimento. Cerchiamo quindi di saperne di più, anche con l’aiuto di un esperto. Talvolta si dovrà ricorrere a termini specialistici non proprio semplici, ma è necessario utilizzarli per cominciare a comprendere l’argomento. Sul quale torneremo presto, perché la ricerca in quest’ambito promette molto, grazie anche alle nuove tecnologie di diagnostica strumentale. Per un prossimo futuro la speranza è riposta nella realizzazione di una terapia personalizzata per ciascun paziente, al posto di una terapia standard uguale per tutti.

Che cos’è la resistenza ai farmaci
La farmaco-resistenza è la riduzione dell'efficacia di un farmaco nel trattamento della malattia tumorale o nella cura dei sintomi. Il trattamento prima attivo e quindi in grado di inibire il tumore, ora diventa tollerato, cioè incapace di arrestare efficacemente il progredire della malattia stessa. In questa situazione il tumore sembra diventare “indifferente” e torna ad essere aggressivo.
I meccanismi con cui il tumore si “ribella” all’azione dei medicinali che avrebbero il compito di distruggere le cellule malate sono diversi. Il primo, e più banale, prevede l’inattivazione del farmaco, che può realizzarsi in vari modi. Ad esempio mediante il blocco dell’azione di enzimi che trasformano il farmaco in principio attivo. In altri casi la cellula “chiude la porta” in faccia al farmaco. La membrana cellulare possiede delle "aperture" governate da speciali proteine attraverso le quali passano i farmaci in entrata o vengono espulsi i farmaci indesiderati. Queste proteine sono prodotte sulla base di informazioni contenute in specifici geni. Se la cellula tumorale possiede tali geni può evitare che la medicina raggiunga il suo obiettivo o farla letteralmente "sputare fuori", una volta che sia riuscita a entrare. Infine, la cellula può diventare “meccanico” di se stessa. Molti farmaci chemioterapici agiscono danneggiando il DNA della cellula tumorale, ovvero praticando dei veri e propri tagli nel materiale genetico. In genere, una cellula così danneggiata non sopravvive, ma va incontro ad autodistruzione (la cosiddetta “apoptosi”). Le cellule cancerose sono capaci di riparare danni anche molto gravi, oppure bloccare i meccanismi di apoptosi e quindi di sopravvivere e moltiplicarsi, anche quando sono gravemente lese.
Gli anticorpi monoclonali sono “intelligenti”, cioè vanno a colpire un unico obiettivo nell’ambito della cellula malata. Per questo possono agire solo quando l’unità tumorale presenta una particolare caratteristica, quasi sempre un antigene, che possa essere riconosciuto dall’anticorpo monoclonale, che quindi agisce solo sulla cellula malata. In teoria questo meccanismo non è modificabile nel tempo, ma in realtà non è così. Infatti, Col tempo possono manifestarsi veri e propri casi di resistenza al trattamento con monoclonali mirati.

Per vincere la farmaco-resistenza
Fortunatamente oggi esiste una possibilità di superare queste resistenze, qualora si verifichino, grazie alla disponibilità di lapatinib. Il farmaco, indicato proprio in questi casi, è il primo farmaco somministrabile per bocca in grado di inibire al contempo gli enzimi tirosinchinasici associati sia ai recettori cellulari per EGFR (Erb1) che HER2 (Erb2). Quindi va a interferire su due diversi potenziali obiettivi, ampliando le probabilità di risposta da parte della cellula malata. Insomma, Lapatinib esercita un’azione di “doppia inibizione”, che mira da un lato a ridurre la proliferazione anomala delle cellule tumorali, dall’altro a contrastare lo sviluppo della lesione e delle eventuali metastasi.  Per le sue caratteristiche strutturali - lapatinib è una molecola di piccole dimensioni e ridotto peso molecolare - riesce facilmente a penetrare le barriere biologiche quali la membrana cellulare e la stessa barriera ematoencefalica, ovvero lo “strato” protettivo che protegge il sistema nervoso da possibili insulti esterni circolanti nel sangue. Pertanto, proprio grazie a questa particolare struttura chimica, il farmaco può passare anche nel sistema nervoso, e ciò contribuisce a spiegare l’effetto positivo rilevato sul rischio di metastasi cerebrali nelle donne trattate per tumore alla mammella.

Approfondiamo con l’esperto
Per capirne di più su questo complesso argomento, parliamo con Giampaolo Tortora, professore di Oncologia medica alla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Federico II di Napoli, al quale cominciamo col chiedere di spiegarci nel dettaglio i meccanismi (cui abbiamo accennato) che provocano la famigerata farmaco-resistenza. “Essi sono principalmente tre.   
Il primo: riguarda il caso dei farmaci intelligenti, una risposta di adattamento del tumore all’azione del farmaco. Se quest’ultimo riesce a interrompere alcune vie di replicazione della neoplasia, il tumore riesce a trovare altre “strade” per potersi espandere. Un secondo meccanismo è quello che interferisce con enzimi che trasformano il farmaco in principio attivo o lo veicolano nella cellula: la cellula tumorale trasforma i propri geni in modo da rendere inattivo l’enzima e bloccare l’azione del farmaco. Il terzo: come avviene più comunemente per i farmaci chemioterapici tradizionali, la cellula tumorale può “chiudere le porte” e impedire l’accesso al farmaco: la membrana cellulare possiede infatti "aperture" governate da speciali proteine attraverso le quali passano i farmaci in entrata o vengono espulsi i farmaci indesiderati. Tali proteine sono prodotte sulla base di informazioni contenute in specifici geni, e se la cellula tumorale possiede tali geni può evitare che la medicina raggiunga il suo obiettivo o può farla espellere una volta che sia riuscita a entrare”.
Dopo questa puntuale spiegazione, il professor Tortora ci rassicura sul fatto che, fortunatamente, esiste la possibilità che ci siano anche farmaco-resistenze oncologiche reversibili.
  
“Sì, da alcuni mesi questa è un po’ più di una semplice ipotesi. Recentemente, infatti, è stato osservato che quando si passa da una terapia farmacologica a un’altra perché si è instaurata una forma di resistenza alla prima, dopo qualche tempo è possibile che si ripristinino- almeno in parte- le condizioni preesistenti all’insorgere della resistenza stessa. Insomma, siamo davanti ad una forma di reversione che potrebbe permettere di riutilizzare, quando se ne presenti la necessità, il farmaco che era stato abbandonato in precedenza perché non più efficace”.

Dal momento che tutto ciò consente di tracciare una strategia terapeutica nuova e promettente, è anche lecito pensare che un giorno (il più presto possibile) la terapia dei tumori si potrà basare utilizzando solo “farmaci intelligenti”?
Risponde Tortora: “In linea teorica forse sì, ma è davvero ancora troppo presto, ed è bene non creare eccessive speranze su tempi brevissimi. Innanzitutto, bisognerebbe che il tumore fosse diagnosticato e tipizzato in una fase preclinica precocissima, con tecniche che ancora non possediamo. In secondo luogo, una volta diagnosticato, il tumore è giunto in una fase che non permette più di agire solo “di cesello”. È ancora indispensabile l’impiego di altri strumenti terapeutici: dalla chirurgia alla radioterapia alla chemio, che fanno il “lavoro grosso” per aprire la strada ai farmaci intelligenti. Non può essere però sottaciuto che esistono oggi neoplasie, come quelle del rene, chemio- e radioresistenti, trattate solo con farmaci intelligenti.”.

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Meccanismi di resistenza ai farmaci chemioterapici convenzionali
Pazienti e familiari si chiedono spesso come mai i farmaci chemioterapici possano opporre resistenza. Ecco perché, con l’aiuto del professor Tortora, facciamo chiarezza sull’argomento.
I meccanismi di resistenza principali ai farmaci antitumorali includono: 1) alterazioni di proteine che hanno il compito di “aiutare” il farmaco chemioterapico, favorendone il trasporto nella cellula o attivandolo; 2) alterazioni negli enzimi bersaglio del chemioterapico; 3) presenza di proteine con funzione di pompa escretrice di membrana (“multidrug resi stance”). La multidrug resistance (MDR) è certamente il fenomeno più importante e diffuso in molti tumori ed è dovuta a diverse proteine di trasporto accomunate dalla capacità di estrudere (“sputare fuori” dalla cellula) farmaci di origine naturale (quindi, molti dei chemioterapici antitumorali come adriamicina, alcaloidi della vinca, taxani ecc., che sono estratti da piante o da lieviti e muffe). La principale proteina della MDR è la Pgp 170; la sua presenza e attività correla negativamente con la risposta alla terapia e la sopravvivenza.

Meccanismi di resistenza ai farmaci a bersaglio molecolare specifico
Il tumore è un processo derivante dall’accumularsi di numerose alterazioni che si susseguono nel corso di un processo globale a tappe multiple. Alcune di queste mutazioni assumono un’importanza particolare perché colpiscono geni coinvolti nel mantenimento dell’integrità del genoma, e quindi predispongono ad altre mutazioni. Oltre alla presenza di alterazioni multiple nei geni che codificano proteine di segnale della cellula tumorale, è stato dimostrato che l’intero sistema di trasmissione delle informazioni intracellulari è fisiologicamente molto ridondante e utilizza molte vie alternative. Pertanto, una strategia terapeutica più efficace consiste nel colpire più proteine di segnale contemporaneamente, per evitare che si utilizzino circuiti di trasmissione di segnale alternativi, che vanificano l’effetto di farmaci diretti contro un singolo bersaglio.
I principali meccanismi di resistenza sono: 1) Mutazioni nel bersaglio del farmaco o in proteine a valle del bersaglio che ne condizionano l’attività; 2) formazione di coppie di recettori diversi; 3) perdita di controllori del segnale a valle (es. PTEN); 4) attivazione di vie di trasduzione alternative e attivazione dell’angiogenesi.

1. Mutazioni nel bersaglio o in proteine a valle.
Ed ecco la spiegazione, punto per punto, fornita dal professor Giampaolo Tortora.
Per quanto riguarda il primo: “Questa evenienza è stata riscontrata in numerosi tumori. Per esempio, una mutazione descritta nei tumori del polmone nella porzione chinasica - il “motore” del recettore - di EGFR (HER1/ErbB1), rende inattive in questi tumori le piccole molecole anti-EGFR erlotinib e gefitinib. Sempre a proposito dei farmaci anti-EGFR, il caso più rilevante è costituito dalle mutazioni riscontrate nei tumori del colon. Nel 40 percento di queste neoplasie si riscontra una mutazione in un oncogene definito K-ras, che vanifica completamente l’uso di anticorpi monoclonali anti-EGFR quali Cetuxim,ab e Panitumumab, altrimenti molto efficaci nei tumori del colon retto. Di recente si è scoperto che anche nel caso K-ras non fosse mutato, mutazioni di altre proteine, come l’oncogene B-raf, presenti in circa il 10 percento dei pazienti con tumore del colon-retto, possono annullare il beneficio di cetuximab e panitumumab.
Nel caso invece di recettori HER/ErbB2, della stessa famiglia di EGFR, la presenza di forme tronche, definite HER2p95, costituite cioè solo dalla porzione chinasica interna (di nuovo, il motore) di HER2 per la perdita della porzione di “attracco” esterno del recettore, rende inefficaci anticorpi monoclonali anti-HER2 come Trastuzumab (Herceptin), che riconoscono solo la porzione esterna del recettore. Ciò si verifica nel 10-30 percento dei tumori della mammella”.

2. Accoppiamento tra recettori di famiglie diverse.
“Nella cellula si possono formare coppie di recettori della stessa famiglia con potenze diverse, che si “riassortiscono”, per così dire, allo scopo di sfuggire al blocco farmacologico esercitato con un solo farmaco. Per esempio, i dimeri HER2/HER3 hanno una potentissima capacità di segnale e sono spesso “resistenti” al blocco farmacologico. Alternativamente, si possono formare coppie tra recettori di una famiglia e recettori di un’altra, apparentemente scollegata. Come, per esempio, accade tra HER2 e Insulin growth factor 1 Receptor (IGF1R), sul quale attualmente si sta concentrando l’attenzione per il ruolo che quest’ultimo svolge nei tumori della mammella, del colon e del polmone. Pertanto, il blocco di HER2 con un farmaco specifico diventa inutile se HER2 è legato a IGF1-R, attraverso il quale il segnale di crescita passa ugualmente e viene quindi smistato a valle”.

3. Perdita di proteine che controllano i segnali di crescita (PTEN)
“La proteina PTEN –spiega sempre Tortora- è un fondamentale inibitore fisiologico che serve a regolare e “disinnescare” alcune proteine della crescita tumorale (come PI3K e Akt) quando sono iperstimolate da molti recettori di fattori di crescita e oncogeni. In numerosissime neoplasie umane, purtroppo, PTEN è poco attivo o addirittura assente. Per esempio, nei tumori della mammella ciò accade nel 25 percento dei casi, e poco meno succede anche nel caso dei tumori del colon. Se PTEN è assente manca un freno naturale, che dovrebbe aiutare farmaci diretti contro bersagli recettoriali come HER2, EGFR, IGF1-R ecc.”.

4. Attivazione di vie di segnale a valle dei recettori ErbB
“Tra le proteine di segnale attive a valle dei recettori ErbB certamente rivestono un ruolo importante nel sostenere la progressione tumorale quelle implicate nell’angiogenesi, in particolare l’aumentata produzione del principale fattore angiogenico, il VEGF. Infatti, il blocco di proteine di segnale con farmaci a bersaglio molecolare può essere vanificato da un aumento di segnali che portano alla produzione massiva di VEGF con conseguente aumento dei vasi e nutrimento al tumore che così riesce a crescere anche se è stato bloccato un recettore importante.
Una complicazione certamente critica si verifica quando le diverse alterazioni causa di resistenza al trattamento con farmaci “intelligenti” non si presentano come eventi distinti e mutuamente esclusivi, ma spesso coesistono e sono in grado di aiutarsi tra loro. Per esempio i recettori EGFR, HER2, IGF1R, e proteine che convogliano segnali di stimolo della crescita come PI3K, Akt, o della formazione di nuovi vasi sanguigni nel tumore- come VEGF e mTOR, -sono legati da una complessa rete di interazioni che possono dar luogo a molteplici vie di resistenza attivate simultaneamente. Solo una loro corretta valutazione potrebbe quindi consentire di attuare strategie terapeutiche efficaci. Su tale base si sta sviluppando il concetto di blocco multiplo di segnali da attuarsi o mediante la combinazione di più farmaci, ciascuno selettivo contro un preciso bersaglio molecolare, o mediante l’impiego di inibitori “multi target”, cioè singoli farmaci in grado di bloccare simultaneamente più bersagli”.

Il caso del tumore della mammella
Quanto avviene nel tumore della mammella è in questo senso emblematico. Esistono elementi che incrementano l’aggressività della neoplasia e danno ragione della diversa prognosi delle varie forme. Per esempio la presenza di specifici fattori sulla superficie delle cellule cancerose modificano negativamente le capacità di riprodursi e proliferare. Inoltre alcuni di questi “indicatori” di elevata malignità sono presenti in numero direttamente proporzionale all’aggressività del tumore. E’ il caso degli antigeni Erb 1 e 2, che diventano anche possibili obiettivi per le “targeted therapy”, approcci curativi mirati per ogni singolo paziente in base alla presenza di questi elementi.
Le cellule che presentano il recettore Erb2 possono sviluppare resistenze nei confronti delle attuali terapie d’elezione. Questi fenomeni possono avvenire in seguito a mutazioni cellulari, in presenza di alterazioni dei recettori che hanno il compito di “attrarre” il farmaco, a modificazioni delle caratteristiche di questi recettori che in qualche modo tendono ad operare e “mescolarsi” con altri recettori diversi da loro, alla mancanza di controlli nei segnali che governano l’attività della cellula e stanno a valle del processo gestito dai recettori, o ancora alla comparsa di “strade” alternative nella riproduzione cellulare che rendono inutile l’attacco farmacologico al recettore stesso.

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