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Mamme dopo un cancro?

Lara Bettinzoli, N. 4 aprile 2010

E’ possibile diventare mamme dopo un cancro? Purtroppo poche donne hanno questa possibilità. Il trattamento chemioterapico, nella maggior parte dei casi uccide gli ovociti provocando la sterilità.
“La chemioterapia danneggia irreversibilmente le ovaie – ci spiega la Dr.ssa Stefania Gonfaloni, genetista dell’università di Tor Vergata a Roma - perché causa la degenerazione e morte delle cellule germinali femminili (ovociti) della riserva follicolare. Il rischio di amenorrea dovuta al trattamento con chemioterapici dipende dall’età del paziente, dagli agenti chemoterapici specifici utilizzati e dalla dose totale somministrata. Nella pratica quotidiana, poi le donne sono raramente soggette ad un solo tipo di agente chemioterapico, così non è possibile determinare i risultati della somministrazione di un singolo agente e non esistono dati completi che associano l’esatto tasso di compromissione della fertilità con i trattamenti. Tuttavia è possibile concepire anche dopo i trattamenti chemoterapici contro il tumore. Si pensa che le donne più avanti nell’età abbiano una maggiore incidenza di completa insufficienza ovarica ed infertilità permanente (76%) in confronto con le donne più giovani e questo perché il numero degli ovociti della riserva follicolare diminuisce con l’età. Gli agenti alchilanti inoltre hanno un effetto grave sulla fertilità e se in combinazione con trattamenti radioterapici addominali possono aumentare fino al 40% il rischio d’insufficienza ovarica prematura e menopausa”.
Una nuova ricerca, rende speranzose le tante donne che dopo la guarigione da un tumore vorrebbero diventare madri. La ricerca, iniziata cinque anni fa, è opera di un team coordinato da due genetisti dell’Università di Tor Vergata a Roma, la Dr.ssa Gonfloni e il Dr. Cesareni, e vede la partecipazione di docenti del dipartimento di Sanità pubblica e biologia cellulare e del dipartimento di Medicina sperimentale della stessa Università.
Obiettivo della ricerca: trovare un trattamento che eviti la morte degli ovociti.
La Dr.ssa Gonfloni ci spiega come è nata questa ricerca e quali sono gli effettivi risultati ad oggi.

Dr.ssa Gonfloni, l’ equipe coordinata da Lei e dal Dr. Gianni Cesareni stà sperimentando un nuovo trattamento che potrebbe dare speranze di maternità a tutte quelle donne che devono sottoporsi a terapie antitumorali. Di che cosa si tratta?
Il nostro studio indica la possibilità di una nuova strategia per neutralizzare gli effetti negativi della chemioterapia sulla fertilità femminile. Abbiamo descritto il meccanismo mediante il quale un agente chemioterapico (Cisplatino) promuove la degenerazione e morte degli ovociti della riserva follicolare. I nostri risultati dimostrano che, in questo meccanismo, è coinvolto un enzima c-Abl meglio noto per essere un oncogene (responsabile di leucemie) quando mutato. Abbiamo dimostrato che l’attività di Abl è essenziale per il processo di morte poichè bloccando farmacologicamente l’attività di c-Abl con un inibitore specifico (Imatinib), in un sistema murino, un numero minore di ovociti della riserva follicolare va incontro a degenerazione e morte dopo chemioterapia. Abbiamo anche dimostrato che il trattamento con l’Imatinib ha un effetto a lungo termine sulla fertilità nei topi.

Quando e come è iniziata la ricerca?
Lo studio è cominciato 5 anni fa ed è nato da una semplice curiosità scientifica e dalla caratterizzazione di una proteina-substrato di c-Abl (TAp63), una ricerca di base pura, non avevamo nessuna intezione di studiare la fertilità femminile. Io mi stavo interessando a confrontare e a capire meglio il meccanismo di azione di alcuni chemoterapici con l’idea che uno studio accurato dell’effetto di questi agenti possa essere molto utile per arrivare al disegno di una strategia chemioterapica veramente efficace e con effetti collaterali ridotti al minimo.

A che punto è la sperimentazione?
Sono in progetto studi sull'uomo per verificare quanto dimostrato a livello cellulare. Essendo il farmaco Imatinib già in uso, è lecito ipotizzare di definire nuovi protocolli in breve tempo. Stiamo cercando di trovare gruppi di ricerca per collaborare e verificare che l’Imatinib può essere usato per proteggere le ovaie senza interferire e compromettere le cure anti cancro, e che uno specifico dosaggio di Imatinib protegge dalla degenerazione gli ovociti umani coltivati in vitro in presenza di farmaci chemioterapici. Inoltre sarebbe davvero auspicabile e necessario il coinvolgimento di industrie farmaceutiche disposte a sviluppare strategie di somministrazione mirata (locale e diretta solo alle gonadi) del farmaco Imatinib al fine di evitare qualsiasi interferenza potenziale con la terapia sistemica anti cancro.

La somministrazione di farmaci fortemente tossici potrebbe danneggiare il patrimonio genetico degli ovociti e aumentare il rischio di aborti e di anormalie del feto?
Le cure chemioterapiche come dicevo prima sono particolarmente tossiche per gli ovociti e possono indurre mutazioni del patrimonio genetico. Tuttavia, studi che hanno monitorato gravidanze in donne esposte a chemioterapia prima del concepimento non hanno mostrato un aumento del rischio di aborti e anomalie congenite. Si può quindi presumere che esistano dei meccanismi di correzione all’interno dell’ovocita ed è probabile che funzionino anche nelle cellule germinali salvate grazie al co-trattamento con l’Imatinib.

La donna che scopre di avere un tumore, dovrebbe, prima di intraprendere le terapie, fare congelare le proprie cellule uovo?
Per molte donne la decisione di proteggere la propria fertilità dagli effetti dannosi delle radiazioni e della chemioterapia dipende dalla loro età, dallo stato civile e dal tempo che hanno a disposizione per ritardare l’inizio del trattamento e, talvolta, dall'incertezza di sopravvivere alla loro malattia. Le attuali opzioni per le giovani donne che possono ritardare l’inizio del trattamento anti cancro sono la stimolazione ormonale seguita da prelievo e congelamento degli ovociti o di embrioni. Nel caso non fosse possibile ritardare l’inizio della terapia, si può scegliere di rimuovere una gonade (ovaia) e congelarla per un suo utilizzo successivo.

La menopausa artificiale può in qualche modo proteggere gli ovociti?
Questo è un argomento ancora molto dibattuto. Il trattamento con l’analogo delle gonadotropine (GnRH-a) è effettuato in molti casi per “mettere a riposo” le ovaie delle pazienti sottoposte a trattamenti chemioterapici ancora in età fertile. Il farmaco, sopprimendo l’azione delle gonadotropine, inibirebbe lo sviluppo dei follicoli ovarici, proteggendoli in questo modo dall’azione tossica del chemioterapico. Il farmaco viene somministrato alla paziente per tutto l’arco di tempo durante il quale è sottoposta a chemioterapia. Anche se non è stato ancora dimostrata in modo preciso la presenza dei recettori per l’analogo delle gonadotropine nelle cellule follicolari -e in alcuni studi clinici il farmaco si è dimostrato inefficace-, questo trattamento viene spesso utilizzato nelle pazienti che, a causa della gravità della patologia neoplastica, non possono posticipare l’inizio del trattamento chemioterapico e non possono quindi ricorrere agli altri metodi, più efficaci, come il congelamento degli ovociti o dell’intero ovario.

Quali sono, ora, i vostri prossimi e futuri obiettivi di ricerca?
In primo luogo, dobbiamo dimostrare che l’Imatinib può essere utilizzato per proteggere le gonadi dagli effetti tossici della chemioterapia senza interferire con il trattamento del tumore. In altre parole, dobbiamo dimostrare che in animali da laboratorio affetti da tumore solido sia possibile ridurre le dimensioni del tumore con una combinazione di Cisplatino e di Imatinib, ed al tempo stesso preservare la fertilità. Poi, sarà molto importante provare lo stesso effetto protettivo di uno specifico dosaggio di Imatinib su ovociti umani coltivati in vitro in presenza di farmaci genotossici. Tuttavia, non dobbiamo dimenticare che la morte degli ovociti in seguito a lesioni del DNA può essere considerata un meccanismo di sicurezza per eliminare dal pool gli ovociti che potrebbero non essere in grado di produrre un organismo sano dopo la fecondazione. Sarà dunque molto importante valutare se gli ovociti "salvati" da questo trattamento possono generare una prole sana come un ovocita non trattato. I nostri risultati nei topi sembrano confermare questa conclusione.
Come dicevo, le nostre ricerche sono appena cominciate e hanno solo offerto un suggerimento e una valida alternativa alle tecniche fino ad ora utilizzate per proteggere la fertilità femminile durante i trattamenti chemioterapici.
I prossimi e futuri obiettivi: valutare se l’inibizione farmacologica di c-Abl con l’Imatinib può essere usata per proteggere le ovaie dall’effetto tossico dei trattamenti chemioterapici senza interferire e compromettere le cure anti cancro. L’applicazione di queste osservazioni ai pazienti e la progettazione di studi clinici è probabile richiedano lo sviluppo di strategie di somministrazione mirata (locale e diretta solo alle gonadi) del farmaco Imatinib al fine di evitare qualsiasi interferenza potenziale con la terapia sistemica anti cancro.

Cosa è l’Imatinib
L'Imatinib è un farmaco usato nel trattamento di leucemia mieloide cronica, di tumori stromali gastrointestinali e di molti altri tumori maligni. Imatinib fa parte di una classe di agenti chemioterapici, i quali agiscono inibendo enzimi ad attività tirosin-chinasica e inibendo la rapida divisione delle cellule.
In pratica, l'Imatinib inibisce i segnali all'interno delle cellule neoplastiche, bloccando una serie di reazioni chimiche che sono alla base della crescita e riproduzione delle cellule. La crescita delle cellule presenti nel nostro organismo è regolata da un gruppo di sostanze chimiche dette fattori di crescita. Questi si attaccano a delle particolari proteine presenti sulla superficie di alcune cellule, dando in tal modo inizio a una serie di reazioni chimiche all'interno della cellula che ne favoriscono la crescita e la riproduzione. Nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e tumori stremali gastrointestinale, le cellule presentano una proteina recettore danneggiata, che invia il segnale di crescita e riproduzione alle cellule anche in assenza di un fattore della crescita. L'Imatinib identifica il recettore danneggiato e vi si aggancia, bloccando così lo sviluppo delle cellule. Proprio perché blocca il segnale della ‘crescita', l'Imatinib è detto anche inibitore della traduzione del segnale. La sostanza chimica bloccata si chiama tirosinchinasi. Di conseguenza l'Imatinib è anche detto inibitore della tirosin-chinasi.

Gli ovociti
L'ovocito (o ovocita; anche oocito o oocita) è la cellula germinale femminile, prodotta durante il processo della gametogenesi (processo che ha luogo nelle gonadi e porta alla formazione dei gameti ossia delle cellule sessuali mature, capaci di fecondare o di essere fecondate).
Nel 5° mese di vita fetale si raggiunge una produzione di 6-7 milioni di ovociti primari, prodotti dalle ovaie; molti di questi ovociti muoiono nel giro di pochi mesi e alla nascita ne rimangono in vita circa 2 milioni, diminuendo a 300-400 mila nella fase della pubertà.
La donna sessualmente fertile matura uno degli ovociti primari ogni 28 giorni circa (ciclo mestruale), completando la prima divisione meiotica che fino a quel momento resta bloccata in anafase I avanzata, ottenendo così un ovocita secondario. Solo nel caso in cui la fecondazione dell'ovocita secondario avvenga, questo compirà anche la seconda divisione meiotica, ottenendo così un ovotide (aploide) ed infine un uovo (il gamete femminile). La parola gamete deriva dal greco gamein (unire), ad indicare la funzione riproduttiva di queste cellule; ed è proprio dall'unione di un ovulo con un gamete maschile (spermatozoo) che inizia ogni nuova vita.

La crioconservazione degli ovociti
Il cancro rende sterili ogni anno 3500 donne in Italia e alcune centinaia di migliaia nel mondo. Può rendere necessaria l’asportazione delle ovaie, o uno o più cicli di chemioterapia che nel 30% dei casi distrugge definitivamente gli ovociti delle donne trattate. Fino a poco tempo fa, la tecnica abitualmente impiegata per conseguire gravidanze di donne rese sterili dal cancro era quella della crioconservazione, ovvero la conservazione per congelamento degli embrioni, ottenuti da ovuli già fecondati col seme maschile.
La crioconservazione degli ovuli, avviene invece sui soli ovociti della donna, non fecondati.
Questa è metodica che può permettere una gravidanza futura a una giovane donna che deve essere sottoposta a trattamenti chemio/radioterapici gonadotossici (cioè tali, secondo il parere dell'oncologo, da compromettere in maniera significativa la riserva ovarica della donna). Questa tecnologia è utilizzata da più tempo rispetto al congelamento del tessuto ovarico e ha consentito di ottenere in tutto il mondo buoni risultati clinici in termini di gravidanza.

A chi è rivolta
La crioconservazione degli ovociti è rivolta a tutte le donne affette da neoplasie maligne, purchè non presentino nessuna delle condizioni seguenti (CRITERI DI ESCLUSIONE):

età superiore ai 38 anni (perché dopo questa età, di massima, le ovaie contengono pochi ovociti e di qualità ridotta);
carcinoma della mammella con Recettori Estrogenici positivi (perché le procedure di prelievo ovocitario comportano l'induzione farmacologia di una ovulazione multipla, con rialzo degli estrogeni per alcuni giorni);
positività alle infezioni da epatite virale B, epatite virale C, HIV, sifilide (per i problemi della sicurezza della conservazione degli ovociti);
necessità di non potere in alcun modo dilazionare (20-50 giorni) l'inizio del trattamento chemio/radioterapico.

La tecnica
Le donne accettate nel programma di crioconservazione degli ovociti vengono sottoposte a induzione farmacologica di una ovulazione multipla con gonadotropine (in un ciclo soppresso mediante analoghi del GnRH). Una volta recuperati gli ovociti, si effettua una loro valutazione qualitativa e si procede al congelamento di quelli di buona qualità. La durata dell'intera procedura (dal momento in cui la persona si presenta presso il Centro, a quello in cui vengono congelati gli ovociti) varia molto a seconda della fase del ciclo della donna, ma in ogni caso non è mai inferiore a 20-25 giorni, e può estendersi anche a tempi molto più lunghi come 45-50 giorni. In ogni caso, appare evidente che è necessario dilazionare l'inizio del trattamento chemio/radioterapico di un periodo di 20-50 giorni, per cui occorre un parere favorevole dell’oncologo curante. Al momento del loro utilizzo, che può avvenire anche dopo molti anni, gli ovociti sopravvissuti allo scongelamento potranno essere inseminati mediante la tecnica di iniezione dello spermatozoo nel citoplasma dell'ovocita (ICSI - Intra-Cytoplasmic Sperm Injection). In relazione al numero di ovociti ottenuti al momento del prelievo e sottoposti a congelamento/scongelamento, la donna potrà quindi sottoporsi a 2, max 3 cicli di ICSI.

La lettura: dolce sollievo
La lettura – spiega la psicologa Barbara Rossi - ha molte qualità che possono aiutare chi è affetto da una malattia anche pesante come il tumore, e può aiutare il successivo “tornare a vivere”, che vorrebbe essere qualcosa di più di una semplice sopravvivenza. In particolare:

offre uno sguardo allargato in altri ambienti, in altri luoghi, potendo confrontare la propria vita con quella di altre persone,
permette di uscire dalla solitudine,
offre un confronto con altri che si pongono la domanda: perchè è successo proprio a me? ce la farò? come ha fatto chi l'ha superato?,
è come vivere altre vite,
aiuta a trovare le parole per esprimere pensieri e sentimenti: arricchisce il linguaggio e quindi aiuta a formulare nuovi concetti, nuove idee...
favorisce la relazione con gli altri,
favorisce l'ascolto interiore e l'introspezione,
permette un ritmo personale nella riflessione.

Sappiamo che ogni cura è maggiormente efficace se può contare sulla collaborazione attiva del paziente, e da questo punto di vista la lettura offre uno strumento in più per trovare il proprio modo di reagire, puntando alla qualità della propria vita e alla sua realizzazione.
Bibliografia sull’argomento consigliata dalla Dr.ssa Psicologa Barbara Rossi: CANCRO E GRAVIDANZA, Barnea E.R., Jauniaux E., Schwartz P.E., pagine: 440
Anno di pubblicazione: 2002 - CIC Edizioni Internazionali

Il libro offre un ampio panorama di situazioni, le relative diagnosi e terapie. Cancro e gravidanza: una ragione di speranza.

Intervista ad Alessandra Graziottin: http://www.alessandragraziottin.it
“Possiamo segnalare che tutti gli studi finora condotti dimostrano che la chemioterapia non comporta un aumento significativo di malformazioni nei bambini, concepiti successivamente alle cure. Questo è un dato molto confortante: se la chemioterapia non arriva a causare una menopausa precoce e l’ovaio continua a funzionare, non c’è motivo di sconsigliare una gravidanza dal punto di vista del bambino. L’unica controindicazione riguarda il concepimento durante la chemioterapia, perché il tal caso il rischio di malformazioni è davvero elevato. L'età della donna è pure importante: se l'età della donna non supera i 30 anni, il rischio di effetti collaterali per la chemioterapia è inferiore, quindi maggiore la possibilità di accedere a una gravidanza una volta guarita”.

Ives A et al. Pregnancy after breast cancer: population based study. BMJ 2007 Jan 27; 334:194
In questo studio condotto in Australia sono state considerate le donne con meno di 45 che avevano ricevuto una diagnosi di cancro mammario e che successivamente hanno avuto una gravidanza. Il periodo preso in esame va dal 1982 al 2003.
Il 54% (n = 62) ha avuto una gravidanza in un periodo inferiore ai 2 anni dopo la diagnosi: 29 hanno abortito, 27 hanno partorito un bambino nato vivo e 6 hanno avuto un aborto spontaneo. La gravidanza era associata ad un miglioramento della sopravvivenza totale (hazard ratio 0.59; IC95% 0.37-0.95). Si tratta quindi di uno studio che dà speranza a chi desidera una qualità della vita arricchita dalla presenza di un bambino.

Padiglione cancro di Solzenicyn Aleksandr, 2005, Ediz. Integrale, ed. Newton Compton, 1967.
Ambientato in un reparto oncologico ospedaliero di una città dell'Asia centrale, nel romanzo si incontrano, ma senza comunicare, donne e uomini che hanno alle spalle esistenze diverse. La paura della malattia e della morte li costringe a fare il bilancio della loro vita e a confrontarsi con quella spada di Damocle che è il fato. Il valore delle singole persone emergerà in base alla loro capacità di far tesoro dell'esperienza della vita e della sofferenza e di riuscire a trasferire nel mondo esterno le riflessioni avviate in quella corsia d'ospedale.
Rimane quindi la domanda: come ricominciare a vivere, dopo un'esperienza emotivamente e fisicamente così forte?

Pronto cicogna...
Spesso un figlio, e prima ancora il progetto di un figlio – ci spiega la Dr.ssa Rossi - o il desiderio di un figlio, si accompagna ad una ventata di energia, di vita, di pensieri positivi.
In alcuni film è anche espressione di rinascita, come nel bellissimo “Parla con lei” (Pedro Almodóvar, 2002), in cui la protagonista si risveglia dal coma nel momento in cui partorisce la sua bambina, o in alcuni film post-guerra, in cui la morte della protagonista viene scongiurata proprio dalla nascita di un figlio.
Un bambino, quindi, che non è una “medicina per l'anima” ma un essere che ha bisogno della sua cuccia calda per essere incubato e poi amato per quel che é. Più facile a dirsi che a farsi, quando i pensieri sono devastati dalla sofferenza e da alcune idee prevalenti che non lo riguardano...
È certamente vero che un pensiero progettuale, come può essere un figlio (ma anche scrivere un libro, o esprimere una passione artistica....), è un'espressione di creatività che può aiutare “Alice ad uscire dallo specchio”. In altre parole, può aiutare a ritrovare una speranza, qualcosa per cui vale la pena lottare, per conoscersi sotto altri punti di vista.
Un figlio a tutti i costi, invece, potrebbe riservare amare sorprese.
È inoltre condivisibile umanamente quanto esprime Veronica Prampolini, come personale soluzione di vita. Veronica, dopo lunghi tentativi di ricerca di un figlio che non arriva, scopre di essere affetta da endometriosi. Una malattia che ha molte similitudini col tumore. Dopo quattro interventi chirurgici e cure varie, lei stessa ci racconta:
“Scrivere questo libro è stata la mia salvezza. Nel periodo peggiore della mia vita, mi sono scoperta, conosciuta, incontrata. A poco a poco ciò che io sono, ha preso forma e ordine nelle pagine di questo Canto XXXV dell’Inferno e ho visto realizzato il mio desiderio svelato nelle prime righe del libro: “voglio assolutamente che da una cosa non buona ne possa nascere una buona”. (Biblioterapia. La lettura come benessere, ed. La Meridiana 2009, a cura di Rossi B.)

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