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ASCI, Antigen Specific Cancer Immunotherapy

Vera Lanza, N. 1/2 gennaio/febbraio 2011

Dietro l’acronimo ASCI, più che la definizione di Antigen Specific Cancer Immunotherapy, si nasconde di fatto un nuovo approccio terapeutico contro i tumori polmonari “non a piccole cellule” (NSCLC), i melanomi, e potenzialmente anche altre neoplasie che presentano il medesimo antigene tumore-specifico MAGE-A3, come il carcinoma della vescica, della testa e del collo.

Un vaccino terapeutico
L’argomento non è dei più semplici, ma vale senz’altro la pena di parlarne. Per farlo, è indispensabile l’aiuto del Dottor Alessandro Testori, Direttore della Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo-Cutanei allo IEO (l’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, ndr).
«L’ASCI è un importante programma di vaccinoterapia che GlaxoSmithKline sta attivando, dagli studi pre-clinici fino a quelli sui pazienti nelle varie fasi della ricerca. MAGE-3, in particolare, rappresenta il capostipite di questi studi e spicca per i risultati promettenti ottenuti sulla malattia localmente avanzata. Al momento viene sperimentato come terapia adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con metastasi ai linfonodi locoregionali, che sono stati radicalmente operati ed esprimono l'antigene MAGE-3 sulle cellule tumorali. A oggi lo studio ha “arruolato” circa due terzi dei pazienti previsti e metterà a disposizione i suoi risultati tra circa tre anni».
E adesso entriamo nel dettaglio: «rispetto alla chemioterapia o alle molecole con target più o meno definiti, la terapia ASCI si basa su un trattamento mirato a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali tramite il sistema immunitario del paziente. A tal proposito, gli ASCI composti ora in fase di sperimentazione sono antigeni bersaglio selettivi che vengono espressi dalle cellule tumorali e non espressi (o solo a livelli bassi) da quelle “normali”. Per questo motivo, sono definiti “antigeni tumore-specifici”. Essi, infatti, mirano a innescare nel paziente una risposta immunitaria. E, anche se questa inizialmente potrebbe non essere abbastanza forte per rimuovere il tumore, fornisce comunque al trattamento una sicura base per un’ulteriore immunizzazione».
«MAGE-3 – spiega Testori - è un antigene non espresso nelle cellule normali, ovvero un bersaglio chiaro e riconosciuto, che si caratterizza a livello molecolare. Può essere considerato ancora più specifico rispetto alle attuali targeted cancer therapies, perché evidenzia il punto da colpire, visibile solo nelle cellule malate. L’elevata specificità riduce parimenti il rischio di eventi avversi. Gli ASCI sono indirizzati, soprattutto, a prevenire la ricaduta nei pazienti senza evidenza di malattia residua e in quelli sottoposti al trattamento convenzionale per il tumore primario, ma a rischio di recidiva. La presenza di una concentrazione bassa di cellule tumorali nel setting adiuvante concede un adeguato arco temporale per sviluppare una risposta immunitaria contro gli antigeni iniettati».
«Inoltre – prosegue il Dottor Testori - gli ASCI sono stati sviluppati e valutati anche in pazienti con un basso carico di malattia metastatica, con l’obiettivo di impedire la progressione della patologia».
Ogni anno in Italia vengono diagnosticati 35.000 nuovi casi di tumore del polmone e 7.000 melanomi.
«MAGE-3 – conclude Testori - viene espresso nel 30% dei NSCLC e nel 65% dei melanomi. Già diversi antigeni inseriti negli ASCI sono in fase di ricerca e sviluppo da parte di GSK, alcuni in collaborazione con centri di ricerca oncologica. L’antigene ASCI sperimentato in fase III si chiama, appunto, MAGE-A3 e appartiene alla famiglia di antigeni MAGE. Di questi, MAGE-A1 è stato il primo identificato in un tumore umano e, in particolare, in un melanoma (da cui il nome di melanoma antigen-1). La proteina MAGE-A3 è un esempio di antigene tumorespecifico che si trova in diversi tipi di cancro, ma non nelle cellule sane. Ne consegue che ogni singolo ASCI che ha come bersaglio questo antigene è potenzialmente in grado di trattare molti tipi di tumore, fra cui il cancro del polmone “non a piccole cellule”, il melanoma, il tumore al seno e le neoplasie di testa e collo, della vescica e del fegato».

I risultati di fase II
I primi risultati di una ricerca di fase II sono stati presentati già nel 2007 all’ASCO (American Society of Clinical Oncology). In particolare MAGRIT (MAGE-A3 as adjuvant non-small cell lung cancer immunotherapy), un’indagine su pazienti affetti da tumore al polmone “non a piccole cellule”, ha permesso l’avvio di una ricerca su larga scala. Poco tempo dopo, infatti, in base ai risultati di fase II sottoposti all’ASCO nel 2008, MAGE-A3 ASCI è stato testato anche su pazienti con melanoma. Tale studio di fase III è stato denominato “DERMA” (adjuvant immunotherapy with MAGE-A3 in melanoma).
Il Dottor Alessandro Testori ci aiuta a riassumere così: «nella seconda fase dei test clinici, i pazienti con tumore del polmone “non a piccole cellule” che avevano ricevuto il vaccino dopo l'intervento, hanno presentato una riduzione del 27% del rischio di ricomparsa della malattia. Questo valore ha raggiunto il 43% nei malati in cui sono stati selezionati set di geni chiave per predire la risposta al trattamento. Negli studi clinici di fase II per il melanoma, invece, si è visto che il vaccino MAGE-A3 garantisce un maggior numero di risposte positive e un vantaggio in termini di sopravvivenza del 45%, così come una risposta del sistema immunitario maggiore rispetto ai vaccini che si differiscono per il sistema adiuvante».
I risultati iniziali hanno, quindi, aperto le porte all’elaborazione di ulteriori studi per dimostrare l’efficacia di questa nuova terapia.

L’ultima fase di sperimentazione
Gli studi MAGRIT e DERMA sono entrambi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo e avranno la durata di circa cinque anni dopo l’ultimo paziente trattato.
Per quanto riguarda il tumore del polmone, la fase III di sperimentazione coinvolge nello studio MAGRIT 2.270 pazienti risultati positivi all'antigene tumorale MAGE-A3, reclutati in 400 centri di 33 differenti paesi. Per lo studio DERMA, invece, verranno randomizzati 1.300 pazienti in 225 centri tra Europa, America e Australia. La selezione sulla base di test genetici è la chiave per un uso ottimale delle nuove molecole, perché le somministra ai malati che ne trarranno più benefici. Quanto all’Italia, gli studi MAGRIT e DERMA sono rispettivamente attivi in 31 e 16 centri.

Il sistema immunitario e il cancro
In una persona sana, le cellule infette o anormali, magari perché mutate o danneggiate nel loro patrimonio genetico, vengono immediatamente riconosciute da altre cellule specializzate nella difesa dell’organismo, che provvedono poi a eliminarle. Tutte le funzioni di controllo e regolazione della cosiddetta “omeostasi cellulare” sono svolte dal sistema immunitario. Si tratta di un vero e proprio apparato di difesa, che comprende cellule specializzate, anticorpi, recettori e messaggeri chimici in grado di riconoscere gli antigeni, ovvero le sostanze estremamente specifiche che sono espresse sulla superficie dei potenziali invasori (virus o batteri). Un meccanismo messo in atto anche nel caso delle anormalità cellulari tipiche delle neoplasie, che possono anche presentare sulla loro superficie i cosiddetti antigeni tumorali.

Indirizzi Utili
OSPEDALE SS. ANNUNZIATA
Via Bruno, 1 - 74100 Taranto
Centralino: 099 4585111
Prenotazioni/informazioni:
099 4585.596 - 597
www.ssannunziata.ta.it
Oncoematologia -
Dott. Patrizio Mazza – tel. 099 4585765

Per saperne di più
Le potenzialità di ASCI
ASCI è in grado di trattare il cancro quando l'antigene viene visualizzato sulle cellule tumorali. Potrebbe quindi scongiurare la diffusione del tumore, fermarne la crescita anche in presenza di metastasi in altre parti del corpo, o addirittura farlo scomparire. E potenzialmente prevenire una recidiva, se somministrato dopo l’asportazione chirurgica della massa cancerogena.

Chi può ricevere ASCI oggi?
ASCI è attualmente ancora in fase di test. Ciò significa che solo le persone ammesse alle sperimentazioni cliniche hanno la possibilità di ricevere tale trattamento. In caso di cancro del polmone “non a piccole cellule”, si tratta di pazienti già operati, MAGE-A3-positivi, in stadio IB, II o III del carcinoma. Per quanto riguarda il melanoma, invece, i pazienti eleggibili sono quelli MAGE-A3-positivi in stadio IIIB o IIIC, con melanoma già macroscopicamente diffuso ai linfonodi. In ogni caso, per partecipare al trial, bisogna essere stati classificati come “liberi da malattia”, dopo aver subito la completa rimozione chirurgica del tumore.
Per ulteriori informazioni: www.ascitrials.com.

Il riconoscimento degli antigeni tumorali
La risposta immunitaria agli antigeni tumorali funziona in modo molto simile a quanto si verifica con un virus. Se il corpo rileva che una cellula è infetta, la segnala al sistema immunitario, grazie al meccanismo di campionamento e controllo cui è sottoposta, sin dalla sua origine, ogni proteina prodotta nella cellula stessa. Quando una proteina deriva da un “invasore” oppure risulta mutata o danneggiata, viene etichettata come “estranea”. Legata a uno speciale vettore chiamato “MHC class I molecule” (MHC-I) è poi trasportata sulla superficie cellulare, dove viene espressa in forma di antigene, provocando una risposta del sistema immunitario. I globuli bianchi coinvolti nella difesa sono chiamati “linfociti T” e conosciuti anche come “cellule T citotossiche” o “linfociti T killer”.
Allo stesso modo funziona l'eliminazione delle cellule cancerose: un tumore è in pratica un errore di copiatura o la replicazione di una cellula “diversa” da quelle dell’organismo, che causa una produzione anormale di proteine. Durante il campionamento, queste sono riconosciute come estranee, legate a MHC-I, e visualizzate sulla superficie della cellula.

A che cosa serve il sistema immunitario
La principale funzione del sistema immunitario è la difesa dell’integrità biologica dell’organismo. Nell’uomo e negli animali tali meccanismi consentono, infatti, il riconoscimento e l’accettazione di tutto ciò che appartiene all’organismo stesso (nel caso degli autotrapianti, per esempio) o che gli è strettamente correlato (come nelle trasfusioni di sangue di gruppo compatibile). Ma, viceversa, respingono tutto ciò che è a esso estraneo.
In termini generali esistono due tipi di immunità.

  • immunità naturale: è presente in tutti gli individui sin dalla nascita ed è aspecifica, ovvero si attiva contro qualsiasi agente estraneo.
    Si distingue a sua volta in:
    • umorale, ovvero realizzata da vari sistemi presenti nel sangue;
    • cellulare, attuata soprattutto mediante la distruzione delle sostanze estranee a opera dei macrofagi.
  • immunità acquisita: si sviluppa in seguito all’esposizione dell’organismo a un determinato antigene, ovvero una sostanza che è in grado di indurre la produzione di anticorpi, reagendo con essi.
    Si distingue a sua volta in:
    • umorale, ovvero realizzata da anticorpi specifici;
    • cellulare, ovvero realizzata da linfociti attivati.

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