Tumori al seno? Un nuovo test delle urine aiuta a prevenirli

Lara Bettinzoli, N. 1/2 gennaio/febbraio 2011

“La medicina di laboratorio ha validato un nuovo test che dà un indice di rischio per il tumore della mammella. Si chiama Estramet e viene eseguito attraverso un esame delle urine che va a dosare due metabolici degli ormoni estrogeni: l’estrone 2 e l’estrone 16”. Con queste parole il Dr. Roberto Colombo, direttore sanitario del centro analisi Fleming di Brescia, ci spiega il nuovo esame utile a stabilire se si è a rischio di neoplasia al seno.

È vero che è possibile prevenire il cancro al seno con un test delle urine? Di che cosa si tratta?
Si, è possibile prevenire il tumore al seno con un test su urine che si chiama Estramet.
Si tratta di un test “educazionale” in quanto insegna alla donna a compiere la propria corsa individuale nella prevenzione primaria del tumore del seno. Il test si abbina alle fondamentali ed insopprimibili campagne di prevenzione secondaria (diagnosi precoce) del tumore della mammella; non si può rinunciare all’autopalpazione, alla mammografia (ecografia prima dei 45 anni) che moltissimo hanno fatto nella lotta ai tumori. Occorre che la gente impari il concetto di prevenzione primaria dei tumori, prima che insorga la malattia, Estramet, così come la vaccinazione contro l’HPV per il tumore del collo dell’utero, è un ausilio importante di prevenzione primaria.

L’analisi di quale componente delle urine può indicare se la donna è a rischio tumore?
Vengono dosati, nelle urine, due ormoni estrogeni che derivano dal metabolismo degli Estrogeni: prima della menopausa il maggior ormone estrogeno è l’estradiolo prodotto dalle ovaie, il suo metabolismo produce due ormoni chiamati estrone 2 (E2) ed estrone 16 (E16). Dopo la menopausa la donna produce principalmente E2 ed E16 mediante il tessuto adiposo. Il rapporto fra questi due metaboliti estrogeni indica un indice di rischio del tumore della mammella. Quello della mammella è un tumore estrogeno dipendente, infatti, le donne che hanno avuto un menarca precoce (prima mestruazione) e/o una menopausa tardiva, dimostrano una maggiore incidenza del tumore della mammella. Ciò perché gli estrogeni stimolano le cellule della ghiandola mammaria alla replicazione (più aumentano le fasi replicative cellulari, più facilmente si va incontro ad una mutazione che provoca l’innesco di un processo oncogeno).

L’influenza degli estrogeni è sempre negativa?
Non tutti gli estrogeni hanno un’azione negativa sulle cellule della ghiandola mammaria: l’ormone E16 ha una forte azione oncogena in quanto stimola la replicazione cellulare. Al contrario l’ormone E2 ha un’azione protettiva rispetto al tumore della mammella.
Ecco, quindi, che se noi dosiamo nelle urine E16 ed E2 abbiamo un indice di rischio per il cancro del seno. Se prevale E16 abbiamo un rischio aumentato, se prevale E2 abbiamo un rischio diminuito.

Una volta accertato, con l’ausilio del test, che la donna ha una predisposizione a sviluppare il tumore della mammella, cosa deve fare? Come prevenirne al comparsa?
Innanzitutto è bene precisare che ogni donna ha un suo metabolismo individuale degli ormoni estrogeni con una maggiore o minore prevalenza degli ormoni E2 ed E16.
Ogni donna dovrebbe fare della prevenzione primaria (prima che insorga la malattia) per il cancro del seno eseguendo questo test.
Esiste una sostanza che si chiama Indolo3Carbinolo in grado di agire sul metabolismo E2/E16 promuovendo ll produzione di E2; l’Indolo3Carbinolo è la sostanza base delle crocifere, quali cavolo, broccolo, cavolfiore, cavolini di Bruxell. Assumendo nella dieta o come integratore l’Indolo3Carbinolo le donne con indice di rischio aumentato possono diminuire questo indice di rischio stimolando la formazione di E2. Vi posso fare un esempio indicativo.
In alcune regioni della Cina vi è l’usanza di mangiare quotidianamente la minestra di cavolo: in tali regioni l’incidenza del tumore della mammella è bassissima. Le stesse donne cinesi trasportate nel nostro emisfero (perdendo quindi l’usanza della minestra di cavolo) hanno un’incidenza aumentata del cancro del seno.

Quale è il costo dell’esame?
Il costo dell’esame è di circa 100 euro.

In quali centri è possibile fare questo esame?
E’ possibile effettuare il test in tutti i punti prelievo del network di laboratorio chiamato Synlab in Lombardia, nei punti di prelievo del Centro analisi Fleming a Brescia.
Fleming è il “laboratorio d’Italia” in quanto esegue gli esami specialistici per circa 1000 laboratori in Italia, vi sono quindi 100 laboratori in Italia che eseguono questo test.

Il test Estramet
Il carcinoma mammario – ci spiega Dottoressa Francesca Cerutti, responsabile del Dipartimento di sierologia e studiosa che ha recepito dal mercato statunitense questo nuovo esame - è un tumore per il quale l’utilizzo dei marcatori tumorali è ancora oggetto di studi; diversi marcatori sono stati proposti nel corso degli anni per lo studio e l’inquadramento diagnostico della neoplasia. Numerosi studi prospettici e retrospettivi hanno dimostrato l’importanza dei cambiamenti nel catabolismo degli estrogeni.
Il nuovo test Estramet si basa sullo studio dei metaboliti degli estrogeni indicando un indice di rischio che può essere modificato dallo stile di vita.
E’ stato studiato in particolare l’importante ruolo svolto dal metabolismo degli estrogeni nelle malattie ormone-sensibili. Per quanto riguarda le neoplasie maligne del seno, è stato individuato l’estradiolo come fattore promotore, in quanto, in grado di causare un aumento della crescita delle cellule del seno trasformate in cancerose.
Tuttavia l’estradiolo non è il solo estrogeno nel nostro corpo, ci sono metaboliti formati da estradiolo che hanno la capacità di agire o come estrogeni o come anti-estrogeni.
I ricercatori della Rockefeller University hanno scoperto che il corpo umano metabolizza gli  estrogeni in differenti metaboliti che possono indurre la formazione del cancro.
La degradazione degli estrogeni induce la formazione di estrone 2  (2-idrossiesterone, 2-idrossiestradiolo)  oppure la formazione di estrone 16 (16a-idrossiestrone e16a- idrossiestradiolo).
Esiste una divergenza totale di proprietà biologiche tra il 2OHE1 e il 16OHE1.
Il metabolita 2OHE1 per le proprie proprietà biologiche tende a inibire la crescita del cancro; si è potuto inoltre riscontrare un modesto effetto anti-estrogeno.
Il 16idrossiestrone (16OHE1) ha particolari caratteristiche: è in grado, al contrario, di  provocare una stimolazione della crescita  tumorale. La formazione di 16 OHE1 è elevata nelle donne con carcinoma mammario e nelle donne con elevato rischio di cancro al seno.
Il 16idrossiestrone legandosi al recettore estrogenico delle cellule  mammarie induce un’attivazione continua ed incontrollata dell’attività cellulare che a lungo può portare allo sviluppo del carcinoma.
E’ stato dimostrato come fattore di rischio un rapporto sbilanciato tra 2OH e 16OH a livello urinario.
Pertanto le donne che idrossilano prevalentemente in posizione 2 sembrano essere più protette rispetto all’idrossilazione in posizione 16.
Studi clinici hanno dimostrato che il rapporto tra  2OH/16OH fornisce un’importante indicazione di rischio di contrarre il cancro dovuto alla sensibilità all’estrogeno.
Estremet è un test che  con una sofisticata  tecnica analitica è in grado di determinare la ratio (il rapporto) di questi due metaboliti degli estrogeni in campioni di urina.
La ratio 2/16 deve essere superiore a 2; il rapporto basso indica un maggior rischio di contrarre il tumore al seno.
Questo risultato metabolico dipende da un equilibrio enzimatico individuale che può essere modificato da semplici cambiamenti di stile di vita.

Gli estrogeni
Gli estrogeni sono ormoni molto importanti - spiega la Dr.ssa Cerutti - in quanto, stimolano lo sviluppo e il mantenimento delle caratteristiche femminili e della riproduzione sessuale. E’ importante ricordare il loro ruolo nel tumore al seno. Più di 100 anni fa George Beatson aveva dimostrato la regressione del cancro al seno in donne in menopausa dopo mastectomia bilaterale e la relazione  tra ormoni estrogeni e tessuto mammario. Gli estrogeni rivestono un ruolo sia nello sviluppo che nella crescita del cancro mammario. In un organo come la mammella, dove sia la crescita che la funzione sono regolate da un controllo endocrino, l’eccessivo stimolo ormonale può indurre il passaggio da una crescita normale all’iperplasia, fino alla neoplasia,  quindi in modo indiretto hanno un rischio più elevato le donne con menarca precoce, menopausa tardiva, prima gravidanza tardiva, in quanto hanno una concentrazione sierica più alta degli ormoni estrogeni. Gli estrogeni sono molecole in grado di esercitare i propri effetti su cellule bersaglio legandosi a strutture dette recettori (un recettore per gli estrogeni è una proteina che si trova all’interno della cellula bersaglio). L’estrogeno e il recettore  si legano a formare un’unità che entra nel nucleo della cellula. Questo complesso estrogeno–recettore innesca una serie di eventi che possono influenzare il comportamento cellulare.

Rischio maggiore per la mutazione genetica
Il rischio sembrerebbe aumentato nella donne con mutazione genetica BRCA1(breast cancer 1) e BRCA2 (breast cancer 2) – ci spiega la Dr.ssa Cerutti.
BRCA1 E BRCA2 sono geni oncosoppressori(geni che hanno il compito di controllare ed inibire la formazione di cellule tumorali) localizzati rispettivamente sul cromosoma 17 e sul cromosoma 13. Nelle persone predisposte geneticamente,  si ha la perdita della funzione di gene onco-soppressore per mutazione  del gene, ciò provoca  un deficit dell’azione di controllo tumorale. Queste due mutazioni geniche di BCRA1 e BCRA2 rappresentano un fattore di rischio genetico del tumore della mammella.

Una patologia ad alta frequenza
Il tumore al seno è la neoplasia più frequente nelle donne dei Paesi industrializzati ed è la prima causa di morte tra i tumori femminili. L’incidenza nelle popolazioni è diversa a seconda delle aree geografiche: è più elevata nei Paesi occidentali e settentrionali, quelli più economicamente sviluppati. In Italia ogni anno si ammalano di tumore al seno circa 40.000 donne, corrispondenti al 20-25% di tutti i tumori femminili. Nella Regione Lombardia, si registrano circa 7.400 nuovi casi di cancro al seno all’anno e oltre 1500 decessi. La Lombardia è al primo posto tra le Regioni italiane per numero di nuovi casi ogni anno, davanti a Veneto e Lazio; il numero di donne che attualmente convivono con questa malattia in Lombardia corrisponde circa al 20% dei casi totali in Italia.

I fattori di rischio
Sono noti i fattori di rischio che predispongono sensibilmente all’insorgenza di carcinoma mammario e si possono riassumere in tre categorie: rischio genetico familiare, rischio endocrino e rischio ambientale.
I fattori di rischio genetico familiari sono riferiti a fattori non modificabili come l’età, il sesso e l’ereditarietà.
Il rischio di tumore al seno aumenta con l'età. Il carcinoma della mammella è riscontrato raramente prima dei 25 anni; la frequenza aumenta col progredire dell’età, raggiungendo i valori più alti nel periodo menopausale e post –menopausale.
Gli uomini hanno un rischio minore di sviluppare il cancro al seno (circa 1,08 per 100.000 uomini ogni anno), ma questo rischio sembra essere in aumento. Gli uomini con ginecomastia non hanno un rischio più elevato di tumore al seno in via di sviluppo. Ci può essere un aumento dell'incidenza di cancro al seno negli uomini con tumore della prostata. In genere, la prognosi, anche per i casi a stadio I è peggiore negli uomini che nelle donne.
Nel 5% dei casi di cancro al seno, c'è un forte rischio ereditario familiare. I due geni BRCA1 e BRCA2, rappresentano la maggior parte dei casi di cancro della mammella familiare. I familiari che presentano mutazioni in questi geni hanno un 60% al 80% il rischio di sviluppare il cancro al seno nelle loro vite. Se una madre o una sorella è stato diagnosticato un cancro al seno, il rischio di  avere una mutazione ereditaria del gene per BRCA1 e BRCA2 è di circa 2 volte più alti rispetto a quelli delle donne senza una storia familiare.
I fattori di rischio endocrini e ambientali sono considerati fattori di rischio modificabili in quanto è possibile agire su questi per diminuire la possibilità di ammalarsi di tumore.
I fattori ambientali possono essere molteplici, i più significativi sono quelli riferibili allo stile di vita.
L'alcol è un fattore di rischio per il cancro al seno nelle donne. I meccanismi di aumento del rischio cancro al seno dall'alcol possono essere l'aumento degli estrogeni e dei livelli di androgeni, l'aumento del danno al DNA mammario.
Aumentando il peso dopo la menopausa, si aumenta anche la possibilità di sviluppare la patologia. Un recente studio ha rilevato che la messa in 9,9 kg (22 lbs) dopo la menopausa aumentano il rischio di sviluppare cancro al seno del 18%.
Le donne con più alta densità mammaria presentano un rischio cancro mammario più elevato rispetto alle donne con densità del tessuto mammario minore.

Rischi legati ai fattori endocrini
Per quanto riguarda i rischi legati ai fattori endocrini è utile sottolineare che le donne con menarca precoce (prima dei 12 anni) e con una menopausa tardiva (dopo i 50 anni) presentano un rischio più elevato di sviluppare un carcinoma alla mammella.
La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe aumentare di circa 2 volte il rischio di insorgenza del tumore rispetto alle donne con gravidanza in età più precoce.
La possibile associazione tra l’utilizzo di contraccettivi orali e aumento del rischio di tumore al seno è stata valutata in molti studi epidemiologici. I dati di una metanalisi pubblicata su Lancet indicano che le donne utilizzatrici di contraccettivi orali e quelle che ne hanno terminato l’assunzione da non più di 10 anni hanno un rischio di avere una diagnosi di cancro al seno 1.24 volte superiore a chi non ha mai utilizzato questi farmaci.
Studi recenti hanno invece evidenziato un lieve incremento di rischio di tumore al seno nella terapia ormonale sostitutiva, con l’associazione di estrogeni e progestinici. La concentrazione sierica degli estrogeni in menopausa è influenzata dalla variabilità ciclica mensile e in post menopausa dai bassi valori di estrogeni circolanti.

I fattori ambientali
Un effetto ambientale significativo è quello probabilmente responsabile ddi diversi tassi di incidenza del cancro della mammella tra i Paesi con differenti abitudini alimentari. I ricercatori hanno confrontato i tassi di cancro al seno in una popolazione immigrata, evidenziando che,dopo un paio di generazioni, erano diventati simili a quelli del Paese ospitante. L'esempio tipico di questo fenomeno è il tasso di cambio del tumore al seno dopo l'arrivo di immigrati giapponesi in America. Secondo una revisione, i principali motivi per cui i composti ambientali aumentano il rischio di cancro al seno è perchè agiscono come ormoni, in particolare come gli estrogeni, che incidono sulla suscettibilità alla carcinogenesi. Le prove, fino ad oggi, sostengono in linea generale una associazione tra cancro al seno e idrocarburi policiclici, diossine e solventi organici. Molti composti estrogenici industriali sono degli interferenti endocrini e sono potenziali fattori di rischio di cancro al seno. La sempre maggiore diffusione di queste sostanze nell'ambiente può spiegare la crescente incidenza di questa neoplasia.

Differenza tra diagnosi precoce e prevenzione
La diagnosi precoce è considerata una risorsa fondamentale per migliorare le possibilità di sopravvivenza e guarigione dal tumore al seno; e può essere ottenuta solo attraverso il controllo periodico e sistematico delle mammelle.
La diagnosi si attua con la confluenza dei dati provenienti da più esami diagnostici: esame clinico, mammografia, ecografia ed esame citologico o istologico.
La mammografia è una tecnica diagnostica radiologica che consente di rilevare precocemente eventuali lesioni mammarie; lo studio accurato delle mammelle permette di individuare anche anomalie di piccole dimensioni, come le microcalcificazioni. Per questo motivo la sua efficacia diagnostica è superiore alla palpazione clinica, che riesce ad individuare solamente lesioni di dimensione superiore al centimetro. Una diagnosi precoce è fondamentale poiché permette di salvaguardare la salute della donna e l'integrità del seno. Si calcola che oltre il 97% dei carcinomi mammari diagnosticati in fase precoce si risolva positivamente nei 5 anni successivi; se invece la scoperta avviene in una fase più avanzata, le possibilità di trattamento e guarigione sono molto più limitate. Lo screening mammografico, consigliato con cadenza biennale nelle donne di 50-69 anni, è in grado di rendere gli interventi chirurgici meno invasivi e di ridurre la mortalità di circa il 25%.
La prevenzione invece è intesa come un insieme di procedure mediche e stili di vita atti a ridurre l’incidenza di una patologia.

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