Progetti e finanziamenti in oncologia

Paola Sarno, N. 4 aprile 2004

Il Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) sta attualmente lavorando su sei Progetti Strategici di Oncologia, finanziati dal MIUR nell’ambito della Legge 449/97 per il biennio 2003/2004, con circa 4.000 euro per anno. Questo stanziamento, notevolmente ridimensionato rispetto alle iniziative precedenti, ha portato a una selezione dei gruppi di ricerca di laboratorio e clinici, ma anche, inevitabilmente, all’esclusione di gruppi altrettanto qualificati per evitare la polverizzazione dei finanziamenti. I sei Progetti, in ogni caso, mettono in campo un notevole dispiegamento di forze, ben 140 unità operative, composte mediamente da 4-5 ricercatori ciascuna. In questi Progetti, la diagnosi e la terapia dei tumori vengono rivisitate con tecnologie molecolari innovative, senza tuttavia abbandonare linee e metodologie più tradizionali. A coordinare il tutto è stata nominata la professoressa Rosella Silvestrini, che spiega: "Questi Progetti, che segnano il passaggio dall’era della ricerca biologico-cellulare a quella molecolare, vedono ancora più rafforzati e consolidati i due obiettivi fondamentali, cioè il trasferimento dei risultati dalla ricerca di laboratorio alla clinica e la gestione personalizzata dell’individuo a rischio di insorgenza di tumore e del paziente neoplastico".
Ma andiamo a vedere, nel dettaglio, uno per uno i sei Progetti Strategici gestiti dal CNR. Il primo, coordinato da Marco A. Pierotti, incentra la sua attenzione su la “Validazione di una classificazione basata sull’espressione genica mediante cDNA arrays” e parte dall’assunto che i significativi progressi nella decifrazione del genoma umano e nella identificazione dei relativi geni portano a una visione delle problematiche biomediche in un’ottica post-genomica. Per questo sono necessarie nuove e specifiche tecnologie, come quella dei microarrays, appunto. “Si tratta di una riclassificazione biomolecolare dei tumori che utilizza delle metodiche molto innovative, in grado di analizzare il funzionamento di decine di migliaia di geni”.
Il secondo Progetto, “Diagnostica Morfo-Funzionale”, coordinato da Carlo Pedone, si basa su un concetto di “Diagnostica strumentale, non invasiva e impiega peptidi, cioè sequenze di aminoacidi, che vanno a legarsi a strutture recettoriali presenti nel tumore. C’è quindi”, spiega ancora Silvestrini “una selettività d’attacco dei peptidi a specifiche strutture caratteristiche di particolari tipi di tumore, ai gruppi metallici o elementi radioattivi per rendere possibile la loro rivelazione”.
Il Progetto da cui Rosella Silvestrini attende risultati determinanti è senz’altro quello relativo alla “Diagnostica Molecolare” non invasiva, coordinato da Generoso Bevilacqua. “La prima tappa nella lotta ai tumori è la prevenzione, cioè la sottrazione dall’ambiente dei fattori cancerogeni (chimici, fisici, biologici, voluttuari), ma questo non è stato e non è compito del CNR. Si tratta piuttosto di strategie del Ministero della Salute e delle Regioni. Tuttavia, se non possiamo prevenire i tumori, ci possiamo impegnare nella prevenzione secondaria, e cioè nella diagnosi precoce: questo significa trovare un tumore più piccolo, potenzialmente eradicabile con la sola chirurgia e comunque con cellule più giovani ancora sensibili ai farmaci citotossici antitumorali. Una diagnosi precoce offre possibilità di miglior cura e di guarigione. Un saggio di diagnostica precoce deve rispondere a specifiche caratteristiche: deve essere accurato in termini di sensibilità e specificità, e cioè non dare adito a risposte “falso-positive” con negative implicazioni psicologiche ed economiche, avere un costo contenuto per poter estendere l’indagine con programmi di screening a tutta o a una vasta popolazione e presentare una elevata compliance, nella quale pesa fortemente il fattore invasività. Perciò un grosso impegno è stato rivolto alla messa a punto di saggi di diagnosi precoce accurati, possibilmente poco costosi e non invasivi, cioè condotti su campioni di sangue, urine, feci ed espettorati. I risultati finora ottenuti mostrano come la presenza di alterazioni di alcuni geni nelle cellule di esfoliazione presenti nelle feci o nell’espettorato e ancora la presenza di attività enzimatiche nelle urine siano rispettivamente importanti indicatori della presenza di tumori del colon, del polmone e della vescica ancora a uno stadio precoce e asintomatico. Analogamente, la presenza di mutazioni e polimorfismi di alcuni geni (BRCA-1 e BRCA-2) in prelievi di sangue è indicativa di alto rischio di carcinoma mammario a predisposizione familiare. Altro settore promettente si è rivelato quello della diagnosi precoce del tumore del collo dell’utero mediante l’identificazione delle donne portatrici di HPV (Human Papilloma Virus) a elevato rischio oncogeno. Importanti sono anche i risultati ottenuti dagli studi di biologia molecolare sulla presenza di micrometastasi in diverse sedi, per una più accurata stadiazione della malattia e l’identificazione di caratteristiche molecolari per l’utilizzo personalizzato di farmaci specifici. Si tratta di importanti informazioni”, tiene a sottolineare Rosella Silvestrini, “che per la maggior parte sono già state pubblicate su rilevanti riviste scientifiche di livello internazionale, derivate da studi pilota e sono in corso studi confirmatori caso-controllo per la loro validazione. Siamo molto soddisfatti anche perché, fra l’altro, sono gli unici studi coordinati a livello nazionale, il che comporta un’osmosi di informazioni fra i ricercatori, che lavorano in rete, un controllo dei risultati, tutto ispirato alla ricerca traslazionale”.
Il quarto progetto, quello incentrato sulla “Terapia preclinica molecolare” e coordinato da Angelo Nicolin, rappresenta un salto in avanti. “Qui si parla di terapie biologiche innovative e di utilizzo di farmaci “intelligenti” mirati a specifici target. Tuttavia, non si è trascurato neppure il filone delle terapie con farmaci convenzionali, utilizzati quotidianamente in clinica, cercando di completare le conoscenze sul meccanismo d’azione e di mettere a punto, a livello preclinico, gli schemi di trattamento clinici disegnati ancora spesso su base empirica. Quindi la ricerca prosegue nella direzione dei target molecolari e dei “farmaci intelligenti”, ma anche nell’approfondimento delle potenzialità teraputiche dei farmaci citotossici tradizionali, anzi – a mio avviso – la strategia vincente è proprio quella che vede una combinazione di farmaci convenzionali citotossici antitumorali e di “farmaci intelligenti”. Ciò perché i tumori, soprattutto quelli “solidi”, che rappresentano circa il 90 percento di tutte le forme neoplastiche, sono biologicamente eterogenei, per cui i farmaci citotossici possono agire sulle cellule farmaco, e quelli “intelligenti” sulle cellule che presentano delle alterazioni molecolari e che per definizione sono meno sensibili ai farmaci citotossici”.
Il quinto e il sesto Progetto sono la “Caratterizzazione biologica e le strategie terapeutiche innovative rispettivamente nei tumori solidi (sotto il coordinamento di Dino Amadori e di Alberto Sobrero) e nelle malattie sistemiche dell’adulto e dell’età pediatrica”, (progetto coordinato da Franco Mandelli, Robin Foà e da Guido Paolucci).
“Si tratta di attivare protocolli terapeutici multicentrici”, spiega Rosella Silvestrini “disegnati, per i tumori solidi, sulla base di razionali biologici e farmacologici, ricavati dalla ricerca di laboratorio. Ciò ha portato a una razionalizzazione e personalizzazione del trattamento nel carcinoma mammario e ha fatto registrare per i tumori del colon in stadio avanzato un aumento di sopravvivenza media di circa tre volte rispetto al solo trattamento di palliazione. Risultati meno soddisfacenti si sono avuti, invece, per il tumore del polmone, per il quale c’è ancora tutta un battaglia da affrontare.
Per quanto riguarda i tumori sistemici abbiamo assistito a una notevolissima evoluzione concettuale attraverso le caratterizzazioni biomolecolari a scopo prognostico e terapeutico. Oggi esistono leucemie suscettibili di grandi possibilità di guarigione, mentre nelle patologie infantili (0-14 anni) la guarigione è certa nel 65 percento dei casi. Uno studio internazionale multicentrico a cui partecipano 58 centri italiani, inoltre, insieme a quelli di altri Paesi europei, ha dimostrato la possibilità di stratificare i pazienti in fasce di rischio in rapporto alla permanenza di malattia rilevata con tecniche diagnostico-molecolari. Il tutto è stato reso possibile grazie alla disponibilità di una banca materiale per tutti i casi arruolati in Italia e per una serie di patologie la cui incidenza è al di sotto degli standard per la definizione di malattie rare, come è stato pubblicato recentemente su Ricerca & Futuro, organo ufficiale del CNR.
Per non vanificare i risultati di laboratorio e clinici ottenuti con i Progetti Strategici sono stati formulati e pubblicati volumi sulle “Basi scientifiche per la definizione di linee guida in ambito clinico” per le diverse patologie tumorali (www.progettooncologia.cnr.it)”, sottolinea Rosella Silvestrini. “L’ultimo volume appena uscito riguarda il tumore del colon-retto, mentre il prossimo, che sarà pubblicato a breve, ha come tema quello della prostata. Molti docenti universitari ne hanno già fatto richiesta per utilizzarli come libri di testo per gli studenti”.
Un altro aspetto molto importante, che la coordinatrice dei Progetti Strategici di Oncologia CNR-MIUR tiene a sottolineare, è quello relativo al Controllo di Qualità dei biomarcatori in oncologia. “Esisteva un’eterogeneità drammatica nella determinazione di alcuni marcatori biologici, che vengono riportati nella cartella clinica e sono utilizzati per formulare la prognosi e disegnare una terapia. A fronte della preoccupazione per la evidente variabilità, tra i diversi laboratori, della lettura dei risultati relativi alle più comuni variabili biologiche è stato chiesto a tutti i gruppi operanti nei Progetti Strategici CNR-MIUR di afferire a programmi nazionali di Controllo di Qualità. Questa problematica, riportata dapprima in sede di Commissione Oncologica Nazionale”, spiega Silvestrini, “è proseguita con un’iniziativa congiunta, coordinata da Angelo Paradiso (www.inqat.org) dell’Istituto Oncologico di Bari, con il Ministero della Salute, quale potenziale gestore dei risultati per le importanti ripercussioni economiche sul Sistema Sanitario Nazionale ed etiche sul paziente, al duplice scopo di validare la rilevanza clinica, prognostica e predittiva, delle variabili biologiche, e di identificare i laboratori accreditabili”.
Finanziamenti per la ricerca oncologica in italia
In Italia i progetti di ricerca oncologica hanno varie possibilità di essere finanziati. Dal privato arrivano i fondi dell’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), dal pubblico arrivano fondi erogati dal Ministero della Salute, secondo due diverse tipologie di intervento. La prima è la ricerca corrente che va ad esclusivo beneficio degli IRCCS (Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico), vale a dire i 32 presidi della ricerca in Italia, dell’Istituto Superiore di Sanità, degli Istituti Zooprofilattici Sperimentali e dell’Istituto Superiore per la Prevenzione e la Sicurezza del Lavoro (ISPESL).
C’è poi la ricerca finalizzata che va a beneficio sia degli IRCCS sia delle Regioni, che a loro volta coinvolgono ricercatori universitari, del CNR e di Enti di Ricerca pubblici e privati.
Da quest’anno sono partite inoltre forme di co-finanziamento da parte del Ministero della Salute che vedono co-attori Ministero e Industrie.
Dall’altra parte c’è il MIUR (Ministero dell’Università e della Ricerca) che sostiene, attraverso varie iniziative, COFIN e FIRB, la ricerca di base e dispone di un fondo, il FAR, che sovvenziona la ricerca delle industrie, che a loro volta coinvolgono gruppi di ricercatori appartenenti a diverse istituzioni scientifiche.
Si tratta quindi di tanti canali, che però purtroppo non confluiscono. In Italia non esiste, infatti, un collegamento tra le diverse forme di finanziamento pubblico e di conseguenza un programma di ricerca può venire finanziato più volte a scapito di altri, pur validi, che ne vengono esclusi.
Nel settore dell’Oncologia, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) prevede che l’utilizzo di valide strategie di prevenzione possa ridurre l’incidenza dei tumori di 1/3 e che accurate strategie di diagnostica precoce e programmi di screening possano rendere altamente curabili e guaribili 1/3 dei tumori, mentre massimo sforzo deve essere profuso per quelle forme non più controllabili con le terapie cliniche disponibili e per i quali la palliazione e la terapia del dolore sono necessarie per garantire qualità di vita e dignità al paziente terminale.
Per far sì che tali obiettivi diventino realtà e non rimangano solo sulla carta l’OMS ritiene indispensabili programmi mondiali e programmi nazionali. A tutt’oggi, tuttavia, non esiste in Italia un programma nazionale che razionalizzi i finanziamenti, coordini progetti di ricerca e crei sinergie tra i risultati.

Dal moscerino all’uomo: scoperta la proteina causa delle metastasi nel tumore del seno
Il tumore della mammella è in assoluto la prima causa di morte fra le donne. Oggi, però, contro il tumore del seno si aggiungerebbe un’altra arma, frutto di una scoperta tutta italiana realizzata da un gruppo di studiosi del Tigem di Napoli, coordinato da Massimo Zollo, in collaborazione con Giuseppe Palmieri dell’Istituto di genetica delle popolazioni del Consiglio nazionale delle ricerche di Alghero, Antonio Cossu dell’Azienda Usl1 di Sassari e Gianluigi Arrigoni dell’Ospedale San Raffaele di Milano. I ricercatori, infatti, hanno individuato la proteina h-prune che induce la modificazione cellulare e promuove le metastasi nel carcinoma della mammella. Il gene in questione, battezzato h-prune, è presente anche nelle cellule umane ed è in equilibrio con un secondo gene, l’nm23 (ovvero “non metastasi 23”). “In pratica”, spiega Zollo, coordinatore dello studio pubblicato sulla rivista Cancer Cell nel mese di febbraio scorso, “quando una donna con un tumore del seno sviluppa una metastasi, la proteina prodotta dal gene nm23 dovrebbe fermarne la diffusione, impedendo alla cellule maligne di muoversi nell’organismo. Proprio la motilità cellulare, infatti, è un meccanismo fondamentale delle ricadute tumorali”. C’è però una proteina “nemica” di nm23, capace di bloccarne la funzione, ed è proprio quella prodotta dal gene h-prune. “Abbiamo scoperto che le donne con metastasi hanno alti livelli di proteina h-prune e bassi livelli di nm23”, spiega Palmieri, “esattamente il contrario di quel che dovrebbe accadere”. In che modo il fatto di conoscere già un gene per averlo incontrato in un’altra specie, in questo caso nel moscerino della frutta, ha facilitato il compito degli scienziati? “È facile che geni uguali abbiano funzioni simili in specie diverse, oltre che avere la stessa sequenza, e questo consente di non cercare il cosiddetto ago nel pagliaio, ma di andare sul sicuro”. Ma quali sono le ricadute pratiche di questa scoperta? “Intanto abbiamo già identificato un farmaco, il dipiridamolo, che è in grado di bloccare in vitro l’attività del gene h-prune e quindi di rendere la vita più facile a nm23” spiega Giuseppe Palmieri. “Ora che sappiamo che le donne con tanta proteina h-prune sono più a rischio di metastasi, possiamo scoprirlo in anticipo e somministrare loro cure più aggressive. Certo per ora la sperimentazione ha riguardato solo l’attività in vitro della molecola, ma abbiamo capito il meccanismo di funzionamento e quindi siamo pronti a partire con la sperimentazione sull’uomo. Tuttavia dovremo fare le prove per determinare i dosaggi migliori e, quindi, i risultati non arriveranno nella pratica clinica se non prima di un anno”. La ricerca è stata finora finanziata dall’AIRC, l’Associazione italiana per la ricerca sul cancro, dalla Compagnia San Paolo di Torino, dal MIUR, dalla Regione Autonoma Sardegna e dalla Regione Campania.

Indirizzi utili

• Professoressa Rosella Silvestrini
  Istituto Tumori Milano
  tel. 02.23901 (centralino)
• Dottor Massimo Zollo
  Tigem
  tel. 081.6132218
• Dott. Giuseppe Palmieri
  Igp – Cnr
  tel. 079.946706

Per saperne di più
www.cnr.it
www.progettooncologia.cnr.it

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